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1、支气管扩张剂作用的分子药理机制,上海市瑞金医院 黄绍光,Control of airway diameter,Epidemiology / pathology,自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。,Increased maximal airway narrowing in asthma,Thickening and increased stiffness Inner airway wall,Hypertrophy and increased con
2、tractility Airway smooth muscle,Loss of elastio parenchymal recoil,Normal,COPD,Disrupted alveolar attachments (emphysema) Mucosal inflammation and fibrosis Mucus hypersecretion,Airway held open by alveolar atteachments,Airway obstructed by lossof attachments Mucosal inflammationand fibrosis Mucus ob
3、struction of lumen,Airway pathology in COPD,抗胆碱能药物,2-受体激动剂,茶碱,平滑肌细胞,收缩 舒张,cAMP,AMP,M1,M2,M3,三大类支气管扩张剂作用机制,cGMP,肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。,所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大
4、对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。,b受体激动剂的母核,苯乙胺核,b2-agonists化学结构,人类b2肾上腺受体的分子结构,受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括、亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。,b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图,GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶A
5、PI：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶,Barnes PJ AJRCCM 1995,Anderson., Life Sci 1993,微动力弥散理论,福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快,微动力学,微动力学,Active site,Exo- site,G-Protein,ASP 113,SER 205,SER 207,b,g,a,Johnson, Med Res Rev, 1995,The exosite binding hypothesis,Classes of b2-agonists,fast onset, short duration,fast onset, long duratio
6、n,slow onset, short duration,slow onset, long duration,inhaled terbutaline inhaled salbutamol,inhaled formoterol,oral terbutaline oral salbutamol oral formoterol,inhaled salmeterol oral bambuterol,M A I N T E N A N C E,RESCUE MEDICATION,Speed of onset,Duration of action,fast,slow,long,short,福莫特罗 是 b
7、2受体完全激动剂(full agonist) 沙美特罗 是 b2受体部分激动剂(partial agonist),部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发 较弱的生理效应，即内在活性(intrinsic activity) 小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合 和激发效应。,Mechanism of action of b2-agonists,AMPmethachaline/histamine protection = Mast cell stabilising effect,减敏机制,包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联； 2.解偶联的受体从细胞膜上内陷； 3.内陷后的受体磷
8、酸化。,P,P,P,P,P,P,Cell membrane,B Arrestin,COOH,BARK (GRK),as,NH2,b2-Agonist,cAMP,PKA PKC PTK,b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。 磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶 (b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK),DOWN-REGULATION,Cell membrane,mRNA,Nucleus,B2-Receptor Gene,CREB,ATP,cAMP,PKA,b2-Agonist,P,
9、P,cAMP,PKA,CREB,mRNA STABILITY,TRANSCRIPTION,UNCOUPLING,发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢,细 胞 表 面 受 体 数 目 减 少( 下 调 现 象),受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。,CNS,Nodose ganglion,Laryngeal Esophageal afferents,C fibre,A fibre,C fibre receptors,Irritant receptors,Airway irritants, mediators
10、,Airway epithelium,Vagus nerve,Parasympathetic nerve,ACh,Parasympathetic ganglion,ACh,ACh,Submucosal gland,Inflammatory cell,Cholinergic Pathways,Barnes PJ (1999),P,P,Uncoupling Down-regulation,Reduced adrenergic responsiveness,B2,Gs,AC,PKC,PLC,R,Gq,IP3,Dlacylglycerol,Ca2+,Infammatory mediator Acety
11、lcholine,b2-agonist,炎 症 介 质，乙酰胆碱及M 受 体 的 关 系,节前神经,副交感神经节,N,M1,节后神经,M2,ACH,M3,气道平滑肌,胆碱能受体,Receptor Location in Human Lung M1 Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls M2 Post-ganglionic parasympathetic nerves M3 Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells M4 Not detected M5 Not
12、detected,Muscarinic Receptors in the Lungs,Para sympathetic Post-ganglionic Airway ganglion cholinergic nerve smooth muscle,M1 M2 M3 Agonist McN-A-343 Pilocarpine Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX 116 HHSiF Methoctramine,Muscarinic Receptor Subtypes,Pre-ganglionic nerve,Paras
13、ympathetic ganglion,Post-ganglionic nerve,ACh,Airway smooth muscle,Nicotinic receptors (+) M1 receptors (+),M2 receptors () M3 receptors (+),Muscarinic Receptor Subtypes in Airways,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),抗胆碱药物,神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受
14、体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。,抗胆碱药物,有效的支气管扩张剂1,2 通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。 作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵 : 4-6 小时 噻托溴铵 : 24 小时 2 适合用于维持治疗 和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3,1. Pauwels et al. 2001 2. Casaburi et al. 200
15、2 3. Vincken et al. 2002,正常,COPD,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力1/半径4,COPD没有支气管 痉挛时也可明显 降低气流阻力， 缓解呼吸困难。 COPD稳定期，胆 碱能张力为气流 阻塞主要可逆因 素。 - Peter J. Barnes, “Theoretical aspects of anticholinergic treatment”,异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛,调节胆碱能张 力，有效舒张气道。 爱全乐与气道平滑肌 上M受体 (毒蕈碱受 体)结合，阻断由胆 碱能神经引起的支 气管痉挛,支气管痉挛,胆碱能阻断剂,胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制,P,P,Uncoupling Down-regulation,Reduced adrenergic responsiveness,B2,Gs,AC,PKC,PLC,R,Gq,IP3,Dlacylglycerol,Ca2+,Infammatory mediator Acetylcholine,b2-agonist,b2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物,茶碱,相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少 仅当吸入支气管扩张
