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1、 绥化学院奥美拉唑的合成路线设计 学生姓名： 专 业： 制药工程 年 级： 2013 级 1 班 指导教师： 苏 适 绥化学院食品与制药工程学院2课程设计的题目： 奥美拉唑工艺合成设计一、设计的目的和基本要求（一）课程设计的目的：通过课程设计，学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。（二）课程设计的要求：(1) 了解选择药物的理化性质以及药理作用；(2) 熟悉药物的结构特性；(3) 设计药物的不同合成路线（使用化学制图软件设计绘制）；(4) 对
2、不同药物合成路线进行选择和评价；(5) 掌握药物合成路线的分析的方法。二、课程设计的主要内容（一）课程设计说明书一份 包括奥美拉唑的药理作用、理化性质；工艺合成路线选择、奥美拉唑的合成原理。01 概述1.1 药物名称和结构式中文名称：奥美拉唑（omeprazole） ，又名洛赛克或亚砜咪唑，安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等英文名称：Antra、Aoxikang、Audazol 、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral 、Miol 、Mopral、Moprial、Norpramin 、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolu
3、m 、Parizac、Prilosec、Zoltum化学名称：5-甲氧基-2-(4- 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑1.2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为 147150。奥美拉唑呈弱碱性，在 pH 值=79 的条件下化学稳定性好。1.3 药理作用1.3.1 药效学 本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合
4、，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+ATP 酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的 H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而结构式：1持久的抑制作用，对 H2 受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持 24 小时；多次口服(1 周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制 70%-80%。随着
5、胃酸分泌量的明显下降，胃内 pH 值迅速升高，一般停药后 3-4 天胃酸分泌可恢复到原有水平。同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp) 的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对 Hp 的根除率。本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的 H2 受体拮抗药，对用 H2 受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃
6、液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁更强，疗效更好。1.3.2 药动学 本药口服经小肠迅速吸收，1 小时内起效，食物可延迟其吸收，但不影响吸收总量。单次给药的生物利用度约为 35%，反复给药的生物利用度可达 60%。本药口服后 0.5-7 小时血药浓度达峰值，达峰浓度为 0.22-1.16mg/L，曲线下面积(AUC)为 0.39-2.78(mgh)/L。吸收入血后主要和血浆蛋白结合，其结合率为 95%-96%。本药可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，达平衡后分布容积为 0.19-0.48L/kg，与细胞外液相当。不易透过血-脑脊液屏障，但易透过胎盘。本药在体内完全被肝微粒体细胞色素 P4
7、50 氧化酶系统催化而迅速氧化代谢，至少有 6 种代谢产物，主要有 5-羟奥美拉唑、奥美拉唑砜和少量奥美拉唑硫醚。约有 72%-80%的代谢物经肾脏排泄，另有 18%-23%的2代谢物经 药单次或多次给药，其氧化代谢均存在着明显的个体差异，主要表现为某些个体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，使原形药物消除缓慢，消除半衰期延长，AUC 明显增加。2 研究进展奥美拉唑是瑞典 ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于 1988 年上市，到 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用， 19982000年连续三年列全球畅销药物的第一名， 2002 年其销售额为 52 亿美元。奥美
8、拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病，对胃酸分泌的抑制作用强，作用时间长达 48h。与法莫替丁比较，在治疗消化性溃疡急性大出血方面，OPZ 与大剂量法莫替丁疗效都为 100%，两者均可应用 ;而治疗反流性食管炎， 奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。3 合成路线与选择（1）奥美拉唑（1）为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。5-甲氧基 -1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与 2-氯甲基3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7） 反应5-甲氧基 -
9、1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）与 2-氟甲基3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7） 缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑。 3这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3， 5-二甲基 -4-甲氧基吡啶盐酸盐（ 7）两个关键中间体。5-甲氧基-1H- 苯并咪唑 -2-硫醇的合成以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如下：H3CO
10、NH1.Ac2O.HN3H3CO N2 OCH32K/2OH3CO NH2O23CO NH22CS2/KOH/C25OHor 5SK(9) -10) (1)12H3CO NHSH6 1.Zn/HCl/3OH2.S2SnCl2/Hl 1.Zn/Cl/H3O2.CS2H3CO NHSH6RNCSH3CO NHO3H23) H3CO NHO3HSNRC2H5OH3CO NSH6) H3CONH1.Ac2O.HN3H3CO 2 OCH3N2KH/2OH3CONH2NO23CONH2NH2CS2/KOH/C25OHor 25S2K(9) -10) (1)12H3CONHNSH61.Zn/HCl/3OH2
11、.S2SnCl2/Hl 1.Zn/Cl/H3O2.CS2H3ONHNSH6RNCSH3CONHOCH3NH213) H3CONHOCH3NHSHNRC2H5OH3CONHNSH6) 4 4-甲氧基苯二胺（12 ）在CS 2KOHC 2H5OH条件下成咪唑环，或者4- 甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑 -2-硫醇（ 6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1) 采用的方法。 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在ZnHCLCS 2作用，在5055 条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率
12、为94。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。 2-氨基-4- 甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2- 硫醇（6），两步反应收率可达65。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。3.2 2-氯甲基-3 ，5-二甲基-4- 甲氧基吡啶盐酸盐的合成 以2，3， 5-三甲基吡啶（ 14） 为原料工业上采用此路线生产奥美拉唑 以3，5-二甲基吡啶（ 15） 为起始原料NCH3CH3H3C 2ONCH3CH3H3CONO3/H2S4 NCH3CH3H3CONO2CH3ONa NCH3CH3H3COOCH3 Ac2 NCH3C
13、H2OH3COCH3 SCl2 NHCH3CH2lH3COCH3Cl14 16 1718 19 7NCH3H3C 2ONCH3H3CONO3/H2SO4 NCH3H3CONO2CH3ONaNCH3H3COOCH3 1.(CH3)2SO42.(N4)28 NCH3H3COCH3CH2OSOCl2 NCH3H3COCH3CH2lHCl15 20 18 75此路线与路线相似，在 2，3，5-三甲基吡啶（14）的来源得到解决后，逐渐被路线 代替。4 奥美拉唑的合成4.1 路线一5-甲氧基 -1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Willi
14、ams反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70% 以上。此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。4.2 路线二2氯-5-甲氧基 -1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应H3CONNHSH+NHCH3OCH33CCH2lCl H3CO NNHSNCH3OCH3H3CH3CO NNHSONCH3OCH3H3C6 7 81NaOH/C25 MCPBAH3CONNHCl+NHCH3OCH3H3CCH2SCl H3CONNHSNCH3OCH3H3CH3CONNHSONCH3OC
15、H3H3C21 2 81NaO/C25 MCPBA6与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。4.3 路线三4-甲氧基邻苯二胺和2-(3 ，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应。缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一。4.4 路线四5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基-1H- 苯并咪唑碱金属盐与1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓盐反应。H3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOClH3CONNHSNCH3OCH3H3C8H3CONNHSNCH3OCH3H3C1ONalO412 23NNHH3CO S
16、OCH3n-C4H9Li/TF NNHH3CO SOCH2Li+NIH3C CH3OCH3OCH3H3CO NNHSNCH3OCH3H3C1O24 25 26H3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOClH3CONNHSNCH3OCH3H3C8H3CONNHSNCH3OCH3H3C1ONalO412 237不使用制备困难的 2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。5 总结经过近一周的课程设计，从开始的搜集文献资料，到最后的工艺文档形成。时间虽短，但却使我受益匪浅！课程设计是一个团队的工作，团队需要个人，个人也需要团队，必须发扬团队合作精神，团队合作是我们能在规定时间内完成任务的必须保证，特别是我们在完成 PP
