【2017年整理】中试试验方案

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1、浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人：时间：目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、 试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善 顾正辉3 组员：操作工人 10 名职责分配如下：人员 职责王具明 负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事故应急救援预案。汪部长 负责编制中试项

2、目生产计划编制并提出物料采购计划、合理调配人员。慕龙治 负责工程设备选型。朱立荣 负责工程设备采购。柴志善 组织环境及安全性论证。顾正辉 负责开工前的设备检查确认。二、 试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰

3、甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。NO2CH3CH3OCCH3CH3NCHONO2+ 2CH3OC2OCH3+NH3四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案1.1 化

4、学反应过程及生产流程图1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平151.1 116.1 17.03 346.341.1.2 .工艺流程图套用邻硝基苯甲醛 甲 醇氨 水乙酰乙酸甲酯冰醋酸硝苯地平环 合离心甩滤精制脱色结晶甩滤热过滤除炭干燥粉碎混合包装活性炭吡 啶无水乙醇精母液回收硝苯地平结晶分离蒸馏粗母液回收乙醇套用回收甲醇蒸馏1.2 工艺过程1.2.1 环合工艺过程1.2.1.1 投料配比及投料量 名称 投料量 分子比邻硝基苯甲醛 60kg 1.0乙酰乙酸甲酯 120L (129.43kg) 2.7786氨 水 444L (39.63.6kg) 0.7259甲醇 170

5、L (134.56kg) 10.7519冰醋酸 880mL (0.92kg) 0.0392吡啶 1260mL (1.24kg) 0.0399备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在604 kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。1.2.1.2 工艺过程确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后，将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L，再将用量筒计量的880mL冰醋酸和1260mL

6、吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至403止，保温搅拌0.5小时。保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至755，将氨水计量罐内备好的44L氨水分七次加入反应液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入氨水后各保温回流1小时10分钟，最后一次加入氨水后保温回流2.5小时。保温回流毕，将甲醇计量罐中的90L精馏甲醇放入罐内，关闭夹套蒸汽阀，打开夹套冷却水进出水阀，进行冷却降温，待料液温度降至1520时，将反应液放入离心机内进行离心甩滤（收集母液，待回收处理） ，母液甩净后，用40L甲醇分两次冲洗滤饼，至甩干、出料、称重，

7、得11220kg（湿重）硝苯地平粗品。申请取样检验，检验合格后转入精制工序。1.2.2 精制1.2.2.1 投料配比及投料量名称 投料量 重量比硝苯地平粗品 5610kg 1.0无水乙醇 560100L 10.0（V/W）活性炭 2kg 0.036（W/W）1.2.2.2 精制工艺过程确认粗品精制罐完好，罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开粗品精制罐回流冷凝器阀和冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。向无水乙醇计量罐抽入560100L无水乙醇，确认无误放入粗品精制罐内，启动搅拌，打开投料口，将5610kg（湿重）硝苯地平粗品、2kg活性炭、包装零头、精母液浓缩品（精母浓缩品10 kg）投入罐内

8、，封闭投料口。开夹套蒸汽阀缓慢加热至755，保温回流0.5小时。精制保温回流毕，趁热进行压滤，精制液经压滤包除炭后压至结晶罐内。精制液压毕，用30L热无水乙醇洗罐并经压滤包连同洗炭，洗液一并压入结晶罐内，启动结晶罐搅拌。压滤完毕，打开结晶罐夹套冷却水进出水阀，降温结晶，待温度降至15时，结晶料液放入精品离心机内，进行离心，母液甩净后，用40L无水乙醇冲洗滤饼，洗液与母液一并抽入精品母液浓缩罐内待浓缩。滤饼至甩干、出料，称重，得5010kg（折干）硝苯地平湿精品。申请取样检验，待检验合格后，转入干燥工序。1.2.3 干燥、粉碎、混合、包装将2批检验合格、计量无误的硝苯地平湿精品，投入热风循环烘箱

9、内，打开夹套蒸汽阀加热，使箱内温度升达902时，烘干1小时。将干燥后物料进行粉碎，粉碎后物料装入双层塑料袋，同时申请化验室取样检验，取样毕检斤计量，每袋净装20kg，封口包装。2 苯酰甲硝唑工艺技术方案2.1 化学反应过程及生产流程图2.1.1 化学反应过程甲硝唑 苯甲酰氯 吡啶 苯酰甲硝唑 吡啶盐酸盐171.2 140.6 79.1 275 115.5HOCH3O2NN+ N+ +.ClNNNO2 CH3OCOClHCl吡啶盐酸盐苯甲酰氯无水乙醇活性炭废炭纯化水乙醇滤液洗水废液苯酰甲硝唑成品二氯甲烷2.1.2 工艺流程图二氯甲烷 甲硝唑 吡 啶溶 料苯甲酰化压滤除盐蒸 馏精制脱色压滤除炭放冷

10、结晶干燥粉碎混合包装甩滤洗涤2.2 工艺过程2.2.1 苯甲酰化工序 投量配比及投料量批额定投料量原料编号 原料名称重量 体积L分子比ZP4040 甲硝唑 75 1.0ZP1300 二氯甲烷 450 340 11.73ZP1320 吡啶 43 44 1.23ZP1330 苯甲酰氯 70 58 1.11备注：根据批混量，甲硝唑投量可以在 7510范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。 工艺过程由接收罐内将计量无误的 340L 二氯甲烷压入酰化罐内，启动搅拌，开回流冷凝器进出冷盐水阀。打开投料口，将计量无误的 75kg 甲硝唑投入，封闭投料口。将高位计量罐内计量无误的 44L 吡啶放入罐

11、内。开夹套蒸汽加热，使罐内料液温度缓慢升至 405。由高位计量罐滴加计量无误的苯甲酰氯 58L，滴加时间控制在 5010 分钟内，控制料液温度在355。滴毕，在 403保温搅拌 1.5 小时。打开放料下口阀，放料压滤，料液经压滤包除盐后被压入蒸馏罐内，料液压毕，泄净罐内压力。将接收罐内计量无误的 340L 二氯甲烷压入酰化罐内洗罐，洗液经洗罐后放入压滤包内，关闭下口阀，浸泡 15 分钟后，给压滤包加压，将洗液再压回酰化罐内，供下批投料使用。2.2.2 蒸馏结晶工序启动蒸馏罐搅拌，开冷凝器进出冷盐水阀，确认接收罐的放空阀处在开启状态，开夹套蒸汽缓慢加热，当温度升至约 36 时有二氯甲烷蒸出（注意

12、蒸馏速度要适量不可过快，以二氯甲烷流出管手摸不热为好，避免二氯甲烷蒸出过快，损耗大） 。待蒸出的二氯甲烷流量明显减少时（温度约升至 65）逐渐开启接收罐的真空，改成减压蒸馏，以尽可能地蒸净料液中残留的二氯甲烷。待二氯甲烷蒸净后（蒸出量在 905%） ，关闭夹套加热，开冷却水降温，待料液温度降至 50时关闭冷却水。打开回流冷凝器下口阀、关闭蒸馏冷凝器入口阀（要先开后关） ，将计量罐内的上批精母液全部压入罐内，打开投料口，将上批粗母回收物全部投入罐内，封闭投料口。开夹套蒸汽加热至料液温度达 75，在 752保温搅拌10 分钟。保温毕，关闭夹套加热蒸汽、打开冷却水进出口阀，降温结晶，待温度降至 15

13、，关闭冷却水进出口阀，保温 1 小时。启动离心机，放料甩滤，母液收集待回收乙醇，滤饼用适量饮用水冲洗，洗水弃掉，滤饼至甩干，出料、称重，为苯酰甲硝唑湿粗品。出料完毕，蒸馏罐及离心机用饮用水冲洗至目测无残留物止。2.2.3 粗品精制工序 投量配比及投料量批额定投料量原料编号 原料名称重量/（批） 体积LZP3602 苯酰甲硝唑湿粗品 1 ZP1190 乙醇 175 210（85%）ZP1030 活性炭 2 ZP5010 纯化水 30 30 工艺过程将湿粗品和备好的 2活性炭投入精制罐内，封闭投料口，将高位计量罐内计量无误的 210L（85%）乙醇放入罐内，启动搅拌，开夹套蒸汽缓慢加热，升温至 7

14、55出现回流，保温搅拌 205 分钟。确认除炭压滤包已上好，打开下口出料阀，放料、压滤除炭，料液经压滤包压入结晶罐内。确认料液已压净，启动结晶罐搅拌，打开夹套冷盐水进出口阀，冷却降温，待温度降至 15时，关闭冷盐水进出口阀，保温搅拌 1 小时。保温毕，启动精品离心机，放料甩滤，母液经地缸抽入计量罐内，可供下批粗品结晶时套用。滤饼甩至 20 分钟后将排液软管接头由地缸切换到排水管接口，用高位计量罐备好的 30L 纯化水冲洗结晶罐，洗水一并冲洗滤饼，滤饼甩滤 30 分钟。打开离心机机盖、出料、称重，为苯酰甲硝唑湿精品，装入专用周转车内，通知检验员取样检验。结晶罐及离心机用纯化水冲洗至目测无残留物止

15、。2.2.4 干燥、粉碎、混合、包装工序将检验合格的苯酰甲硝唑湿精品抽入真空干燥混合机内，封闭抽料口。启动真空干燥混合机，缓慢升温至 602（温度自控，注意监视） ，在真空状态下干燥 7-8 小时。干燥毕，接好放料口，将干燥后物料续入粉碎机进行粉碎，粉碎后物料放入周转桶内。 将 2 批干品物料抽入混合机内，混合 305 分钟，停机放料，装入双层塑料袋称量，每袋净装 25kg，申请成品取样检验，取样后封口。封口后物料经缓冲间传入包装室内装进备好并已粘贴好有产品批号标签的包装桶内， 8 桶 200kg 为一个产品批号，包装剩余零头存放在专用桶内，送交粗品精制岗与下批粗品混合重新精制。包装完毕将料桶置于待验区域存放，待检验合格后将生产批记录送交车间生产负责人及质保部审核、签字，同意放行后持交库单和检验报告单，将成品交库。五、试验项目安全风险评估和事故应急预案1 硝苯地平安全评估和事故应急预案1.1 本车间为防爆车间，严禁一切明火作业，若需动火作业，必须停产清场，将罐内及管道所有物料放净，并用大量清水冲洗处理，冲洗后再将罐内充满水，处理完毕请安保处主管安全防火负责人检查确认，并开具动火证方可动火作业。1.2