干燥综合征-赵岩

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1、,干燥综合征诊治,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,1892 Mikulicz 腮腺泪腺肿大淋巴细胞侵 润 Mikulicz 综合征 1933 Henrick Sjogren 19例口眼干患者 1953 Morgan 首次认为上述两种病理一致 1980 Talal 自身免疫外分泌腺病 1995 Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,Dr. Henrik Sjogren（1899-19

2、86）,Dr. Norman Talal 1934-,干燥综合征 Sjogrens Syndrome 原发性干燥综合征 继发性干燥综合征 干燥症 sicca syndrome 干燥性角结膜炎 keratoconjunctivitis sicca 口干症 xerostomia,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,遗 传,免疫异常,环 境,发病,基因多态性,免疫机制,Nocturne G, Mariette X.Nat Rev Rheumatol. 2013 Sep;9(9):544-556.,病毒感染诱发IFN产生信号通路异常,近年来研究重点：形态正常的腺体细胞功能,自身抗体可阻断

3、乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递 分泌细胞表面选择性透过水分子的AQP5蛋白,M3受体,AQP5蛋白,淋巴细胞,细胞因子,自身抗体,Arthritis Rheumatism，2001，44：2371-2375 Arthritis Rheumatism，2002，46：2249-2251,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,原发性干燥综合征的系统性表现,早期症状 不典型 易被误诊,一般情况 腺体表现 腺外表现 免疫学异常,男/女: 1:11.2 年龄: 47.810.9岁 (675岁） 发病率：0.3,Autoimmunity Reviews, Volume 14, Issue 8,

4、2015, 670679,诊断平均年龄,Autoimmunity Reviews, Volume 14, Issue 8, 2015, 670679,一般情况 腺体表现 腺外表现 免疫学异常,皮肤：汗腺 眼：泪腺 KCS 消化道：(1) 口腔：唾液腺, (2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎 (3) 胰腺 (4) 肝胆 呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩) 泌尿生殖系：(1) 肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石 (2) 膀胱输尿管 (3) 干燥性外阴阴道炎,并发症,皮肤：汗腺 眼：泪腺 KCS 消化道：(1) 口腔：唾液腺, (2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎 (3) 胰腺

5、(4) 肝胆 呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩) 泌尿生殖系：(1) 肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石 (2) 膀胱输尿管 (3) 干燥性外阴阴道炎,6 LSGs, 85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2,Estimate biopsy section area from gland diameter: Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm2,关于唇腺病理的诊断,

6、1、正常 2、非特异性慢性唾液腺炎 3、慢性硬化性唾液腺炎 4、肉芽肿性炎症（如：结节病 TB等） 5、灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎（FLS）（如 SS） 灶性指数（0 to 10 foci/4mm2,if confluent 12 ） 生发中心形成 导管增生肥大,硬化性唾液腺炎 sclerosing chronic sialadenitis,scs,为NSCS进展期 间质纤维化 多种炎症细胞 腺体萎缩明显,灶性指数（FS）分级 反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度,FS=0:no lymphocytic infiltration FS=1:less then 1 foci per 4mm2（0

7、FS1） FS=2:less then 2 foci per 4mm2（1FS2） FS=3:two or more foci per 4mm2 (FS2) Arthritis Res Ther,2005;7(2):R343-8,非特异性慢性唾液腺炎 （Nonspecific chronic sialadenitis,NSCS） 的组织学特征,腺泡萎缩 间质纤维化 导管扩张 管腔有浓厚的粘液 散在/灶性淋巴细胞浸润 淋巴细胞 浆细胞 其他 巨噬细胞等 灶性指数和炎症严重程度无相关性,正常唇腺,正常唇腺组织,HE：唇腺，细胞浸润,唇腺，B细胞阳性,唇腺，Pan T (+),HE：唇腺，空泡样变,

8、唾腺导管IP-10阳性,唇腺组织IP-10阳性（箭头）,唇腺组织TNF-,腮腺淋巴细胞灶,泪腺，Pan T (+),PBC与SS,均在中年女性多见 二者相互高伴发率 均主要累及腺体上皮的自身免疫病 均可伴发其它自身免疫病,SS肝脏，淋巴细胞浸润,pSS,pSS PBC,80%PBC合并SS（国外） 50%PBC合并SS（国内） 至少20%的SS合并PBC,PBC与SS,抗体谱不同 单纯SS患者多表现为多克隆免疫球蛋白升高，且以IgG升高为主，而单纯PBC患者则以IgM升高为主 治疗反应不同,自身抗体谱异常,一般情况 腺体表现 腺外表现 免疫学异常,皮肤：汗腺 眼：泪腺 KCS 消化道：(1)

9、口腔：唾液腺, (2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎 (3) 胰腺 (4) 肝胆 呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩) 泌尿生殖系：(1) 肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石 (2) 膀胱输尿管 (3) 干燥性外阴阴道炎,pSS的皮肤粘膜病变,阳性率（） 紫癜 15 雷诺现象 13 结节红斑 5 口/外阴溃疡 9,SS 高球蛋白血症的皮疹,SS的关节肌肉病变,乏力 90 关节痛/肿 75 合并RA 不少见 肌炎 6,合并血管炎,合并RA,SSRA,SS的胃肠道病变,萎缩性胃炎 70 低胃酸 36 胃酸缺乏 14 小肠吸收功能低下 20 胰腺外分泌功能低下 915%,S

10、S的肝脏和胰腺病变,肝脏 慢性活动性肝炎 肝硬变 非特异性病变 胰腺炎,SS, 肝脏,SS肝脏，淋巴细胞浸润,SS肾脏损害,肾小管酸中毒 31.4% 周期性低钾性麻痹 20.7% 肾结石，肾性软骨病，肾钙化 4.0% 亚临床型 55.6%（5/9） 近端肾小管损害 15.0% 肾性糖尿 0.1% 氨基酸尿 15.0% 肾性尿崩 13.3% 2微球蛋白尿 85.7% 肾小球肾炎 1.3%,肾钙化,SS,肾结石,SS,SS肾结石,RTA CT 示肾结石,SS , 肾间质淋巴细胞浸润,SS肺特点,间质病变 肺纤维化 多发性肺大泡 肺动脉高压,SS，肺间质纤维化，纤维性肺泡炎,肺间质病变合并多发性肺大

11、泡,肺动脉高压,SS的血液系统改变,阳性率 血小板减少 14 白细胞减少 18 贫血 27,SS神经系统病变,临床表现 例数 中枢神经 5 偏瘫 1 癫痫 1 偏盲 2 多发硬化样 1 精神症状 1 颅神经炎 1 周围神经 5 中枢、周围神经 3,CNS-SS的发病时间,表II：干燥综合征中枢神经系统病变发病率,CNS-SS的临床表现,CNS-SS多隐匿起病，少部分患者呈急性或亚急性起病，部分SS患者以中枢神经系统损害为首发表现 CNS-SS临床表现多样，病变主要累及脑和脊髓 CNS-SS的发生不一定伴有pSS的活动，CNS症状可发生在pSS发病的任何时期 脊髓受累多见，合并周围神经病变多见,

12、表III：CNS-SS的临床表现,脑损害-11例 反复发作性的头晕、头痛6例 构音障碍1例 认知障碍1例 癫痫2例 无菌性脑膜炎1例 脊髓病变6例 双下肢麻木无力 尿潴留,CNS-SS的临床表现,CNS-SS患者的MRI表现,MRI检查异常11例，占64.7% 脑白质脱髓鞘病变4例 脑缺血病变2例 灰质病变1例 胸髓脱髓鞘病变2例 脊髓空洞症2例,表I：CNS-SS的MRI表现,CNS-SS患者的脑脊液检查结果,CNS-SS的免疫指标结果,ANA、抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别为94.1%（16/17）、76.5%（13/17）和47.1%（8/17） 抗Sm、抗dsDNA、抗rRNP抗体均

13、阴性 高球蛋白血症的发生率为46.2%（6/13）,CNS-SS患者的影像学表现,MRI是诊断CNS-SS敏感性较高的检查，比头颅CT敏感 MRI无特征性表现，最常见表现为位于皮层下和脑室旁白质的多发小灶性T2信号增高影 MRI可表现为梗塞、缺血、水肿和脱髓鞘病变等，其中脱髓鞘病变最常见,CNS-SS患者的脑脊液检查,脑脊液常表现为淋巴细胞增多、蛋白增高和压力增高，多为轻度增高，糖和氯化物结果正常 脑脊液异常10例，占58.8%，其中蛋白增高最多见，占52.9%,CNS-SS与自身抗体的相关性,抗SSA抗体可能与中枢神经系统病变发病及病情严重程度有关 抗SSA抗体阳性患者较阴性患者中枢神经病变

14、更加严重和广泛 CNS-SS的神经系统表现和其他多种抗体均无相关性,表IV：CNS-SS与系统性红斑狼疮中枢损害的鉴别,SS 头颅CT示脑梗塞（枕部病变）,pSS免疫学特点,高球蛋白血症（血沉增快） 自身抗体 - 抗SSA/SSB -RF -ACA -其它：抗RNP，抗dsDNA（偶见） 抗-fodrin 组织中大量淋巴细胞聚集,-Fodrin抗体敏感性(%),Haneji,1997,IB,法,Witte,2000,ELISA,Nordmark,2003,RIA,Zhao,2004,E,LISA,pSS,95,79,29,51.5,sSS,63,21,50.0,CTD,47,35.0,nonC

15、TD,0,11.3,a,-,Fodri,n,：,细胞骨骼蛋白a链片段,预后 良好 死亡原因 纤维性肺泡炎 肺动脉高压 恶性淋巴细胞增殖 肾功能衰竭 中枢神经病变,肺间质病变合并多发性肺大泡,全身性症状 乏力 突出 发热 低热为主，偶在活动性时 呈高热 抑郁 较其他CTD为多,干燥综合征并发肿瘤：淋巴系统肿瘤 腺体/淋巴结持续肿大、质地变硬 高球血症 低球血症 多克隆 寡克隆 单克隆 抗体转阴,部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮) 甲状腺 卵巢 脑垂体 高球蛋白血症及相关临床表现 所有SLE的临床表现,一般情况 腺体表现 腺外表现 免疫学异常,类风湿因子 72 抗核抗体 92 抗SSA 80 抗SSB 40% 抗线粒体 20 抗甲状腺抗体 50 抗唾腺管抗体 30 抗着丝点抗体 12,抗-Fodrin抗体敏感性(%),Haneji,1997,IB,法,Witte,2000,ELISA,Nordmark,2003,RIA,Zhao,He,2004,2003,E,LISA,pSS,95,79,29,51.5,sSS,63,21,50.0,40.0,CTD,47,35.0,normal,0,11.3,