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1、药物制剂新剂型介绍,SHFDA-GHJ,发展药物新剂型对临床治疗的意义,1、减少毒副作用 2、提高用药顺应性, 特别适合慢性疾病长期用药 3、提高治疗效果 4、减少医护费用,优质剂型四大要求,在同等剂量下达到四最： 最大疗效：高效、速效 最低不良反应：副反应轻、毒性低 最长作用时间：长效 最高依从性：保证治疗顺利进行,20002005年全球DDS市场销售额（亿美元）,药物剂型,剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点： 定量化 特定的形式 固定给药途径 易于使用 特定吸收速度与吸收程度,剂型与效应关系,剂量生物效应 剂量+剂型=生物效应,影响口服药剂疗效的基本因素,生物利用度 肠胃道内稳定性 目
2、标释放曲线,影响口服药剂疗效的因素（一） 生物利用度,吸收机制 主动转运 被动转运 药物形态 给药方法 制剂形式,药物特性,无法改变,可以选择!,影响口服药剂疗效的因素（一） 生物利用度,制剂形式 液体、片剂、胶囊 制剂特征 传统、微丸 速释、缓释 胃转运时间 饱腹、空腹 胃肠道稳定性 pH、酶 吸收部位 首过效应 吸收点给药,理想的生物利用度需要同时综合考虑这五个因素才能达到。 有效的方法,影响口服药剂疗效的因素（二） 胃肠道稳定性,胃肠道内 pH 酶 胃液或其他治疗方式的影响,影响口服药剂疗效的因素（三） 目标释放曲线,口服制剂发展方向,提高生物利用度，包括提高吸收度及调控吸收速率,增强药
3、物在消化道全过程稳定性。(前体药物例外),定位释放，控制吸收。,改善病员依从性。,降低不良反应发生率。,生产工艺简便、成本低廉。,减少非活性成份使用量，且活性成份应具有较高安全性。,减少服药次数,便于使用，降低食物与肠胃运动对药物吸收影响。,具有优良外感和口感。,口服药物制剂发展历程,第一代：常规制剂 第二代：一般长效制剂或肠溶制剂 第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送 系统 第四代：靶向药物制剂,缓释及控释的概念,中国药典2000年版的定义： 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 控释制剂：指口
4、服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。,USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义：,缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。 调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed
5、release），后者即通常意义上的肠溶制剂。,释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。,缓释或控释制剂的临床优势 多次重复给药的问题,短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度 血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？ 长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不良影响,理想的缓释和控释制剂,药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度 并维持此浓度适当时间 在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围
6、 一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如下图所见,理想缓释和控释制剂的 治疗效果-时间曲线示意图,药物浓度,理想治疗浓度,开始呈效,时间,治愈,缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图,时间,控释,缓释,控释：0级释放（等量释放） 缓释：1级释放（等比释放）,释药量（Log）,缓控释制剂应用最成功的领域,心血管治疗药物 糖尿病治疗药物,已经上市的新剂型新制剂,硝苯地平 非洛地平 硫氮唑酮 维拉帕米 烟酸 洛伐他汀 非诺贝特,二甲双胍 格列齐特 格列吡嗪 复方制剂,口服糖尿病治疗药,口服糖尿病治疗药,2005IDF指南中推荐使用一日一次的降糖药物,OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲
7、类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。) OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂。 OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。,当饮食运动等方式干预失败,HbA1c 6.5%,正常体重的 2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤危险,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,开始二甲双胍治疗,采用一天一次磺脲类药物 以改善依从性或采用格列奈类 以适应生活方式的灵活性,当有肾损伤危险或 二甲双胍不能耐受时,用磺脲类药物治疗,仍控制不佳 HbA1c 6.5%,OA1,OA2,OA3,抗糖尿病口
8、服药物新剂型研制方向,将具优良临床价值药物进行剂型改造,目的,实现一次服药达到24小时血糖控制,提高病员依从性增强治疗效应避免漏服或多服,保证血药浓度在有效安全范围内,避免与减少不良反应发生,达到更佳长期强化血糖控制,减少或延缓糖尿病慢性并发症危险,缓控释制剂的类型,凝胶骨架片 主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类,膜包衣片或包衣微丸 主要辅料： 丙烯酸树脂 乙基纤维素,渗透泵型控释制剂,代表性药物：格列吡嗪控释片（瑞易宁） 双室型 先进的胃肠道治疗系统（GITS）控释技术,渗透泵工作原理,释放前,半透膜,活性药物层,活性药物释放,聚合物推动层,吸水膨胀的推动层,释放时
9、,渗透泵制剂的特点,服用2-4小时后活化 8小时（4-12小时）内相对稳定释放 服药16小时后完成释放 服药后血药浓度平稳，近似“0级”药动学特征 药动学参数可预测 释药过程不受胃肠pH值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响,与普通片药时曲线图比较，更加稳定,男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5天后在24小时内的平均（标准误）血浆格列吡嗪浓度,时间（小时）,Journal of Clinical Pharmacology 2002: 42:651-657,择时释药系统 择时释药系统系根据时辰动力学（chronopharmacokinetics)原理,定时、定量释出有效治疗剂量的
10、药物。 临床需求：许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在最初几小时内患者最可能出问题。,维拉帕米择时释药系统 渗透泵片制备新技术制成 盐酸地尔硫卓择时释药控释片Cardizem XL 加拿大释药公司拜维尔公司采用TIMERx双层压片技术，一日1次 盐酸普萘洛尔择时控释胶囊（ InnoPran XL),胰岛素肺吸入剂,1、肺吸入制剂的特点 2、胰岛素肺干粉吸入剂,1、肺吸入剂的特点 （1）肺组织的生理结构与功能,呼吸器官由气管、支气管、末端支气管、呼吸性支气管、肺泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺泡组成，人体的肺部约有
11、3-5亿个肺泡，肺泡直径约250um,总面积达到75-140m2。在肺泡毛细血管之间可分为5层：液层（主要为表面活性剂），肺泡上皮，间质组织，毛细血管内皮组织和毛细血管基底膜，总厚度为0.2-1.0um，比一般的粘膜和上皮细胞膜的厚度少了一个数量级。,（2）肺吸入剂的特点,肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大，血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和膜透过性高等优点。,肺干粉吸入剂,无大气污染，无抛射剂的不适感 辅料量少，载药量高 无自主呼吸与给药器释
12、药协调问题 吸入效率高 改善药物稳定性 制备相对简便,Exubera干粉吸入剂,Exubera干粉吸入剂,胰岛素干粉吸入剂 Ndktar/Aventis/Pfizer联合开发 该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。 在1997年进入临床,Exubera干粉吸入剂,泡罩包装胰岛素 (1 mg, 3 mg) 根据体重分剂量 (每剂可达6 mg) 在进餐10min内服用 贮存: 室温 稳定性: 3个月,速效胰岛素 起效: 10-20 min 峰时: 2 hours 持续时间: 6 hours 使用特定的吸入装置 口腔内给药,禁忌症 吸烟或戒烟少于6个月的患者禁用 患有哮喘、慢阻肺（COPD）、支
13、气管炎和肺气肿的患者不推荐使用,首剂、餐前用药原则 EXUBERA,Exubera临床研究情况,2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。 III期临床结果显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。 在一项298例患者参加的期临床研究中，Exubera加口服抗糖尿病药、单独使用Exubera和单独口服抗糖尿病药3个月后产生8%的HbA1c浓度分别为84%、56%和19%；7%的HbA1c浓度分别为31%、17%和1%。 在一对334例I型糖尿病患者6个月的III期临床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射缓释胰岛素，形成的HbA1c浓度为7.
14、9%,每日多次注射胰岛素的对照组为7.7%。 在一对309例口服药物治疗无效的2型糖尿病患者III期临床研究中，单独使用Exubera、Exubera加口服胰岛素和单独口服胰岛素，形成的HbA1c浓度分别为7.9%、7.3%和9.1%(基础浓度为9.3%)。,效能约为皮下注射普通胰岛素的10% 目前已完成额外要求的肺部给药长期安全性研究。,胰岛素吸入剂,类似的吸入给药研究的公司有： Aradigm与礼来、Novo Nordisk 该产品由NOVO Nordisk公司开发，使用Aradigm公司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与Inhale公司同时结束II期临床试验，与饭前2小时皮下给药相比，得到
15、相同的降糖效果。现正在进行III期临床。,Lilly与Dura 该产品使用Dura的干粉吸入器，正在进行II期临床。,胰岛素口腔给药制剂 Oralin颊用喷雾剂： 礼来/Generex生物技术公司 餐前喷用多次（6次） 类似的公司还有Valentis和Flemington公司,喷雾时快速将气体样物质喷入口腔。Oralin不产生低血糖症。然而，某些病人需要多次喷（多于6次）方能获得Oralin最佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量， NovaDel公司正在采用其12R释药技术开发胰岛素舌下喷雾剂。 PolyMasc Pharmaceuticals公司的protoMASC技术用药剂
16、量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的1/6，且数分钟内即可降低葡萄糖血浓度。PolyMasc Pharmaceuticals公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整的生物活性。,沙替菲克口腔喷雾剂 多发性硬化患者神经痛止痛药 大麻植物提取物，四氢大麻酚和大麻二酚的混合物。 采用喷雾泵将药物喷在舌下或口腔粘膜上，即可起作用。病人可根据自己的需要控制剂量。,主动透皮吸收制剂,Hair follicle（毛囊）,Stratum corneum,Epidermis（表皮）,Dermis（真皮）,Subcutaneous Tissue（皮下组织）,Hair matrix,Endocrine sweat gland（汗腺）,Sebaceous gland（脂肪腺体）,(0.8mm 0.006mm),(3 5mm),Cro
