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1、药物化学 medical chemistry,肖春芬 E-mail: xcf-; Tel: 13719492965,考核形式,理论课考试采取闭卷的形式；实验课以实操为主。 理论课的考核由平时课堂表现（包括出勤情况、课堂学习态度和作业完成情况）和闭卷考试成绩两部分组成。 实验课的考核由平时课堂表现、实验报告以及实验技能的考核三部分组成。,理论考核成绩的评定： 1、理论考试：占60% 2、平时成绩：作业、实验报告上交情况（20%）；出勤情况，学习态度（20%） 实验考核成绩的评定： 1、每次实验根据是否预习实验、实验操作、实验结果、实验报告、实验习惯（包括是否如实记录实验现象；是否操作正确；是否由
2、于实验操作不当而引起仪器损坏；实验完成后，实验报告书写是否正规、内容齐全）情况综合评定，占实验总成绩的60%； 2、实验技能考核占实验总成绩的40%。,评分标准,教学安排,绪论 药物的变质反应和代谢反应（第十六章） 药物的化学结构与药效的关系 （第十七章） 第一章到第十二章（第十章自学）,药物是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及具有调节机体功能提高生活质量、保持身体健康的化学品，亦称化学药物。 药物化学是关于药物的发现、确认和发展的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式，阐明药物的化学本质的科学。,药物按其来源分类,天然药物（植物药、抗生素等） 化学药物（植物提取药、化学合成药）,绪论,药物
3、化学是一门历史悠久的经典学科，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容,几千年前 人类就开始使用药物。例如神农尝百草。 20世纪30年代 神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛应用。 30年代以后 天然药物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明 30年代 磺胺类药物 40年代 青霉素类抗生素 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物的时代 70年代 化学治疗药物心血管、肿瘤 80年代 合成抗生素 90年代 现代药物化学时代,绪论,药物化学是将化学与生命科学合为一体的交叉学科，又是药学领域中的重要带头学科。,生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）,药物化学
4、,化学,药剂学,药物分析学,生物化学,毒理学,药事管理学,药物代谢动力学,药理学,绪论,（专业基础课）,我国药物化学研究状况,1949-1969 完成临床常用12大类药物原料药的生产； 20世纪50年代 青霉素类、四环素类、氯酶素等抗生素类药物，磺胺类药物，解热镇痛药，抗结核药，维生素类药方面取得较大进展； 20世纪60年代 主要发展了计划生育药，甾体激素类药物； 70-80年代 主要发展半合成青霉素和头孢菌素类抗生素，抗肿瘤，抗心血管，消化系统药物和喹诺酮类抗菌药； 80年代以后 从单纯的原料药生产走向原料药-制剂一体化生产； 目前，生产原料药1000多种，绝大多数是仿制国外的产品。,绪论,
5、化合物,20，000,候选物,化合物筛选,期临床实验,期临床实验,期临床实验,候选物 5,新药 1,3.59亿美元， 12-15年,绪论,我国新药创制工作也取得了一定成绩，自1949年以来共研究出100多种，特别是从中草药分离有效成分发展新药方面成绩显著。如抗疟药青蒿素，抗肿瘤药紫杉醇等。 合成药物研究也取得了很大成绩，如对中药五味子中的有效成分进行结构简化创制的药物联苯双酯，对肿瘤转移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗啉等。,绪论,医药：全球经济发展的重要支柱产业,世界医药市场的总销售额,2200亿美元,3300亿美元,6000亿美元,1997年,2000年,2010年,我国医药产业仍面临十分
6、严峻的挑战！,中国2008年占市场份额为8.25%;2010年占市场份额为12.7% 美国占市场份额为40.0%以上。,绪论,药物化学研究的内容,1.研究现有药物的合成路线及工艺条件； 2.研究现有药物的理化性质； 3.研究现有药物的构效关系； 4.研究现有药物在人体内的代谢过程、方式、产物,绪论,一、如何利用现有化学药物（普通药物化学）,二、如何进行药物设计、发展新药（高等药物化学）,学习药物化学的方法,1、有机化学的基础要打好 2、学会归纳总结，培养自学能力 3、学会记忆 4、认真做练习 5、及时解决疑难问题,绪论,药物的名称,每一种药物都有一个特定的名称，通常用三种类型的名称来表达。,一
7、、通用名 中国药典委员会颁布的“中国药品通用名称” 或世界卫生组织推荐使用的国际非专利药名。 二、化学名 根据国际纯粹与应用化学会和国际生物化学联合会联合整理出来的系统化学名。 三、商品名 可通过注册得到保护。制药企业利用商品名可以保护自己开发产品的生产权和市场占有权。例：,通用名称： 阿司匹林 对乙酰氨基酚 （扑热息痛） 化学名称： 乙酰水杨酸 N-(4-羟基苯基) 乙酰胺 商品名： 巴米尔 泰诺林、百服宁、必理通,绪论,第十六章 药物的变质反应和代谢反应,知识目标：,了解药物变质反应的类型、机理、CO2对药物质量的影响； 理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系； 掌握药物发生水
8、解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；,能力目标：,能写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素； 能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题； 能解释自动氧化、邻助作用的概念； 能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作。,本章结构图,第一节 药物的变质反应,变质反应的概况,药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证
9、药物质量和疗效。,药物的水解反应,水解反应是一类常见而重要的药物变质反应，范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。,盐类的水解,盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。,盐类的水解,注意：单纯的盐类水解一般不改变有机药物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。,有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠（SD-Na）和
10、甲氧苄氨嘧啶（TMP）乳酸盐的水解。,实例分析,请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？ 在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)和甲氧苄a氨嘧啶（TMP）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。,分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管堵塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。,酯类（RCOOR）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯
11、、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。,酯的水解,酰胺类及其衍生物的水解,酰胺类（RCONHR）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类（RCONHNH2）、酰脲类（RCONHCONHR）也都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼的水解等。,苷类、醚类的水解,苷类、醚类如氨基糖苷类（R-O-R） 、苯海拉明等含有类似的结构。其在酶或酸性条件下较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。,卤烃类的水解,药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水解。如氯胺T、氮芥类等，
12、因易水解，多制成粉针剂。,其他结构类型药物的水解,如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。,肟类 腙类 脒类,药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。,影响水解的结构因素,水解基团周围有供电基团存在的羧酸类衍生物，羰基上电子云密度增加，水解速度减慢；水解基团周围有吸电子基团存在的羧酸类衍生物，羰基上电子云密度降低，水解速度加快。,1.电性效应,供电基团有那些？ 吸电基团有那些？,（2）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。 （3）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环
13、数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲， 酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。,（1）羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。,水解快慢规律,比较青霉素和头孢氨苄的水解速率，并解释原因。,实例分析,酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。,分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原子都与碳氧双键存在p-共轭，由于氮原子的给电子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺
14、类易水解。,实例分析,比较下列4个酯类化合物水解性大小:,分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；R为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的-共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。,（1）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性取代基时，因产生空间位阻作用，不利于亲核试剂的进攻，而使水解减弱。如氯普鲁卡因和二甲卡因比普鲁卡因稳定；利多卡因比普鲁卡因稳定；哌替啶也较稳定，它们都不易水解。,2.空间效应
15、,（2）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团（富含电子的基团）时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用。,2.空间效应,课堂活动,讨论： 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？,因为本品具有酚酯结构，本身就易水解；酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：,影响水解的外界因素及预防水解的措施,水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。,介电常数又叫介质常数，介电系数或电容率，它是表示绝缘能力特性的一个系数，以字母表示，单位为法/米 常见溶剂的介电常数 H2O (水) 78.5 HCOOH (甲酸) 58.5 HCON(CH3)2 (N,N-二甲基甲酰胺)36.7 CH3OH (甲醇) 32.7 C2H5OH (乙醇) 24.5 CH3COCH3 (丙酮) 20.7 n-C6H13OH （正己醇）13.3 CH3COOH (乙酸或醋酸) 6.15 C6H6 (苯) 2.28 CCl4 (四氯化碳) 2.24 n-C6H14 （正己烷）1.88,影响水解的外界因素及预防水解的措施,酸碱度 水解速度和溶液的pH有关。一般地，羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物
