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1、1维生素 D3 类似物治疗银屑病的新进展 摘要: 近 10 年来，维生素 D3 类似物导致了银屑病外用疗法的变革。这种配基-受体的作用方式是由基因转录与维生素 D3 反应元件在它们的启动子区域基因转录的调节来实现。维生素 D3 类似物抑制各种皮肤炎症和表皮增殖有利于增强正常角化。已经证明体内活化的维生素 D3 类似物具有可靠的抗银屑病作用。有关钙泊三醇与其它维生素 D3 类似物对照研究及与其客观它抗银屑病疗法的联合应用的信息很多。结论是：钙泊三醇是银屑病一线治疗药物，联合其他几种抗银屑病药物如外用皮质类固醇、PUVA、环孢素和阿维 A 等效果更佳。 50 多年前，Reed 等曾报告维生素 D
2、类似物治疗银屑病有效，以后因对高血钙的副作用有顾虑，使这种化合物未能进一步发展，1985 年有作者报道用 l-羟基维生素 D3 治疗骨软化病时，患者的银屑病得以改善，此后各种维生素 D3 类似物（VDAs）相继被开发用于治疗银屑病。 总的细胞生物学效应 维生素 D3 通过 l 和 25 位的羟化作用而被活化，活化的维生素 D3 衍生物作用于肠道、骨和肾脏，通过提高肠道对钙的吸收，促进肾脏回收钙和骨钙的动员来提高血清钙浓度，VDAs 除作用于这些典型的维生素 D3 反应器官外，不作用于几乎所有类型的细胞，包括表皮细胞、成纤维细胞和骨髓衍生细胞。 活化的维生素 D3 与核受体即维生素 D3 受体（
3、VDR）结合。VDR 是由维生素D3 诱导所致。VDR 和维生素 D3 的复合物通过与特异的 DNA 结合位点，即所谓“维生素 D 反应元件”结合，从而调节靶基因转录。在 1，25-二羟维生素 D3的靶基因启动子区存在维生素 D3 反应元件。VDR 在结构上与其它类固醇受体和糖皮质激素受体、雌激素受体、甲状腺受体和维 A 酸受体呈同源性。所有这些受体均为所谓核受体超家族的成员。已有证据表明 VDR 与其它核受体超家族成员相互作用，不少作者陆续报道过 VDR 和维 A 酸-X 受体-（RXR-）的相互作用。VDR 被维生素 D3 激活后，形成同源二聚体与维生素 D 反应元件结合并激活后者。而活化
4、的 VDR 和 RXR- 异源二聚华表亦可与维生素 D 反应元件结合。维生素 D3的表达可能受维生素 D3 和蛋白激酶的激活而上调。VDR 在过度增殖系统中上调。已发现活化的维生素 D3 通过非核机制诱导细胞钙内流增加。核和非核机制可能与各种分化调节作用有关。 维生素 D3 对角质形成细胞（KC）的作用 2不少学者报告细胞培养中活化的维生素 D3 可抑制 KC 增殖。比较各种 MDA3的 VDR 结合和抗增殖作用，未见有相互关联，表明 VDA3 的生长抑制作用并非是维生素 D3 结合的直接反映。但 Obeid 等报告，各种 VDA3 与 VDR 的亲和力与其诱导基因表达的能力无关。 表皮分化受
5、活化的维生素 D3 调节，在 10-9mol/LAK 或更高浓度时，促进角化被膜形成，转谷氨酰胺酶的活化升高。骨化三醇la,25-(OH)2 维生素 D，CA增加钙的 KC 内流量，可能与转谷氨酰胺酶是一种钙依赖性酶有关。CA 能提高蛋白激酶 C 的记录，转谷氨酰胺酶和蛋白激酶 C 的活化与角化过度有关。活化的维生素 D3 可提高表皮细胞中转移生长因子 （TGF-）的转录。TGF- 可抑制表皮增殖和炎症。 维生素 D3 对炎症的作用 活化的维生素 D3 对皮肤炎症具有多方面的作用，IL-1 诱导的 T 细胞增殖被CA 抑制。T 细胞产生的 IL-2 和 IL-6 被 VDAs 抑制。CA 抑制
6、 CD4+细胞产生的 IL-2。在分子水平上，CA 抑制 IL-2、IFN- 和颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的 mRNA 累积。在细胞水平上，细胞毒细胞和自然杀伤细胞活性的生成被抑制，而抑制细胞的活性被促进。活化的维生素 D3 增加巨噬细胞的细胞毒性，下调入外周血单个核细胞（PBMC）中 HLA-DR 的表达。在 KC 中，IFN- 诱导 HLA-DR 的表达被 CA 抑制，多形核白细胞（PMNL）释放的花生四烯酸被 CA 所抑制。活化的维生素 D3 可抑制 KC 的移行。 VDAs 的体内效应 不少作者对慢性斑块状银屑病斑块状银屑病外用 VDAs 进行了免疫组化变化的评价。
7、在这些研究中，用钙泊三醇（CP） （50g/g）软膏及霜剂治疗，每日 2次；他骨化醇（TA） （4g/g）软膏，每日 1 次；CA（3g/g）软膏，每日 2 次进行治疗。总 的改变为表皮增殖和 PMNL 累积显著降低。 抗增殖作用和 PMNL 的功能抑制在体内外试验中均可见到。与体外试验 TA 激活单核细胞相对照，在体内 TA 引起银屑病斑块内单核细胞的累积减少。体外试验 VDAs 抑制 T 细胞功能，而在体内治疗的银屑病皮损中 T 细胞的数量保持恒定。体外试验 VDAs 增强转谷氨酰胺酶的活性，而在体内治疗时则表现为转谷氨酰酶阳性细胞层的数量减少。在用 CA 和 TA 治疗过程中，应用流式细
8、胞仪定量检测，显示表皮生发区室 SG2M 相的细胞百分率下降。 3骨花三醇：两个研究组曾报道口服 CA 治疗银屑病的疗效。仅在 38 个月后，75%以上的患者达到最大改善和显著改善。Morimoto 等报告口服 CA0.5g/d 的患者，血清钙显著升高。而 Smith 等报告夜间投药 0.5g2g/d 的剂量均未见高血钙。用 CA 作系统性治疗有效。但鉴于高血钙的危险事实，这种治疗对银屑病患者是不适宜的。 与用 CA 作系统治疗形成对照，局部治疗获得较快改善，最好的治疗反应是在 12 个月后，产生临床疗效的处方用 3g15g/g cA 的凡士林组成。用3g/g 的 CA 凡士林长期治疗（达 7
9、8 个月以上）结果安全，且无血清钙水平、降钙素、甲状旁腺素、CA 和尿钙分泌的变化。但 15%的患者有皮肤刺激，5%的治疗者因此中断治疗，用 CA（15g/g）治疗可使银屑病显著改善，不过 32 例患者中有 3 例发生高血钙。关于 CA 与其它的 VDAs 或其它抗银屑病治疗的疗效目前尚无资料可比较。 他骨化醇：在剂量探索研究中，含 2g/g 和 4g/g 的 TA 软膏为最适宜浓度。TA 和倍他米松戊酸酯（BTV）之间的对照研究显示，TA 具有同等或更好的疗效。日本研究者报告用 TA（每日 2 次，2g/g）皮肤刺激低于 1%。尤其是面部银屑病 TA 有特效。在一份短期的高剂量应用中进行 T
10、A 在钙代谢方面的研究。17例慢性斑块型银屑病患者外用 4g/g 浓度的 TA，直至每日用到 20g 软膏，未引起高血钙。对各种浓度的 TA 软膏的疗效研究显示，对于每日 1 次的治疗方案，4g/g 的浓度最适宜。最近，Baadsgaard 等报告应用多中心安慰剂双盲对照试验，观察每日外涂 1 次 TA（4g/g）软膏的疗效和安全性，在一组 122 例患者中，用 TA 软膏与安慰剂作对照，对于斑块型银屑病，TA 软膏的优势在两周后就出现；12.3%的患者有皮肤刺激，安全参数包括血清钙、血清磷、降钙素、甲状旁腺激素、1,24-二羟维生素 D3 和 25-羟基维生素 D3 等均未见任何有临床意义的
11、改变。有作者对一组曾用 TA 软膏有效的 58 例患者继续用 VDAs 治疗，持续半年（22 例）和 1 年（9 例）显示了 TA 的稳定疗效。58 例患者皮损平均占体表8.6%。安全参数包括血清钙、磷以及夜发的 -1 微球蛋白均未受影响。 钙泊三醇（CP）：CP 的剂量探索表明，银屑病局部治疗最适宜浓度为50g/g。在一份 CP 霜的研究中发现 1200g/g 的浓度可使 30%的患者完全缓解，且安全参数无明显变化。Dubertret 等报告在安慰剂对照研究中，应用 CP 软膏（50g/g）治疗的患者显著改善的为 74%，而安慰剂对照组仅为 18%；PASI 值下降 CP 组为 59%，安慰
12、剂组为 35%。用 CP（50g/g 软膏）进行长期观察（12个月） ，可见 90%的患者有明显改善。两个月内疗效最佳。 与其它已确定的抗银屑病疗法（BTV 和蒽林）相比较，CP 疗效更好。在两个多中心研究中，左右对照和平行组研究共 751 例患者应用 CP 和（或）BTV 治疗，6 周后 CP 组的主观改善优于 BTV 组。左右对照研究显示 CP 比 BTV 更有效。Berth-Jones 等报告了 478 例 CP 疗效对照研究结果，与门诊蒽林短时接触治疗4相比较，CP 更有效，耐受性更好。上述对照研究显示，CP 软膏（50g/g）治疗的患者 76%显著改善，而蒽林霜组仅为 48%。 CP
13、 与 UVB 联合治疗比单用 CP 治疗更有效。Frappaz 等对 CP 加 PUVA 和安慰剂加 PUVA 的联合治疗进行比较，治疗了一组 45 例患者，直至全部消退或疗程达到 10 周，CP 组所需 UVA 剂量为 32.1J/cm2,而安慰剂组为 50.7J/cm2,平均治疗时间 CP 组为 32 天，安慰剂组为 42.2 天。与中等强度外用皮质类固醇（丁氯倍他松及 BTV）联合治疗比单用疗法显示出较好的相加效应。由于加用了皮质类固醇而使 CP 的刺激性明显增加。CP 与强效外用皮质类固醇联合治疗比单用疗法更有效。Grossma n 等的对照研究将 CP 软膏和安慰剂分别与环孢素（2m
14、g/kg/d）联合使用，共 69 例患者治疗 6 周，完全消退或 PASI 改善超过 90%的在 CP 加环孢素组为 53.3%，而安慰剂加环孢素组仅为 12.5%，有作者报告了 12 周的研究，显示阿维 A 加 CP 联合治疗比阿维 A 加安慰剂软膏效果更明显。 CP 最明显的副作用是皮肤刺激，20%以上的患者可见到这种刺激，常见症状为皮损处有烧灼感、瘙痒和周围红斑，以及 CP 引起的刺激综合征。面部皮肢对CP 的刺激比较敏感。偶有变应性接触性皮炎的报告。Ramsay 等报告在长期的研究中，161 例患者中有 9 例由于皮肤刺激而中止了治疗。 CP 治疗的不足之处是经皮吸收，有发生高血钙的危
15、险性。有关 CP 的效应和安全性的研究不少，Bourke 等进行了大剂量研究，每周应用 200g 软膏（第 1 周），300g 软膏（第 2 周） ，结果血清钙明显升高，尿钙分泌亦明显提高。作者认为每周应用 100g 以下的 CP 软膏可能是安全的。但是，当遇到有严重的肾功能不全患者时，注意高血钙的发生至关重要。 参考文献 1 van de Kerkhof PCM.Skin Pharmacol Appl Skin physiol,1998;11:2-10 2 Hendriksen LO.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):105 3 Koli K et al.J Invest Dermatol Symp Proc,1996;1(1):33-38 5
