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1、概述,肾脏结构、功能，评价肾功能的指标 影响肾功能的相关因素（肾原性除外） 化疗药物引起的肾功损伤 生物制剂。 磷酸盐类。 靶向药物。 其他：止痛、抗炎药物、中药、免疫制剂,评价肾功能的相应指标,肾小球滤过率(GFR)：单位时间内两肾生成滤液的量。正常成人为125ml/min左右。 滤过分数：肾小球滤过率与肾血浆流量的比值。每分钟肾血浆流量约660ml，故滤过分数为125/660100%19%。流经肾的血浆约有1/5由肾小球滤入囊腔生成原尿。肾小球CAP血压，肾血管收缩，滤过膜通透性和滤过面积的改变等都可以使肾小球滤过率下降。 清除率即单位时间内肾排出某物质的总量（尿中浓度尿量）与同一时间该物
2、质血浆浓度之比。 内生肌酐清除率公式为Ccr=(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl) 或Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(umol/L) 女性按计算结果0.85 Ccr：80120ml/min,肾功能损伤的相应指标,血清_2MG、CysC比CRE、BUN、UAc等能更敏感、准确反映肾小球滤过率(GFR),对早期诊断肾功能损害具有重要价值, 血肌酐与体内肌肉总量关系密切，基本上不受饮食、高分解代谢等肾外因素影响，血肌酐浓度主要取决于肾小球滤过功能。而衡量肾小球滤过功能的一个重要指标就是：肾小球滤过率 一般来说，病人的肾功能已损伤了50%70%以上时，才会反映
3、在血肌酐数值上。换句话说，血肌酐一旦增高，肾功能可能已丧失了50%以上。,重视肌酐清除率,Ccr在3040 ml/min时通常限制蛋白质摄入；30ml/min时噻嗪类利尿剂常无效，要改用速尿、利尿酸钠等袢利尿剂；10ml/min应采取透析治疗，此时对袢利尿剂也往往无反应。 Ccr8050ml/min时为肾功能不全代偿期，而5020ml/min为失代偿期，用药应十分谨慎，一些具有明显肾毒性的化学疗法药物要慎用。,肾功能的影响因素,肿瘤对肾功能的影响：包括肾前性疾病，如恶心、呕吐致低血容量导致肾脏的低灌注；肾性疾病，如肿瘤继发的肾小球病变，肿瘤对肾脏的直接浸润等；肾后性疾病，指肿瘤或转移灶对尿路压
4、迫、侵犯导致的尿路梗阻病变。这些均可引起肾功能损害。 检查对肾功能的影响：如造影剂，用造影剂检查后，血肌酐水平大多都有轻度升高，如果既往存在肾功能不全或造影剂使用不当，甚至出现造影剂肾病，个别患者在用造影剂后1224小时内出现急性肾功能衰竭。 治疗药物对肾功能的影响：多种抗肿瘤药物都可能导致肾功能障碍。抗肿瘤药物对肾功能的影响是多方面的，临床表现多样，可以从无症状的肌酐水平升高到需要进行血液透析的急性肾功能衰竭。代表药物顺铂，也是肾毒性最大的药物，主要作用机制是小管间质损伤，与剂量相关，有蓄积作用。,老年患者肾功能特点,绝大部分人随年龄增长，肾功能也逐渐下降。有研究表明，约1/3患者肾小球滤过
5、率（GFR）每年下降0.75 ml/min，从而导致肾排泄为主药物的血药峰浓度增高，排泄推迟，毒性反应增加。,肾功能不全分期,肾功能不全第一期，肾功能不全代偿期，血肌酐(Scr)133177umol/L，因肾脏代偿能力大，因此临床上肾功能虽有所减退，但其排泄代谢产物及调节水、电解质平衡能力仍可满足正常需要，临床上并不出现症状，肾功能化验也在正常范围或偶有稍高现象。 肾功能不全第二期，肾功能不全失代偿期（又称肾功能不全氮质血症期），血肌酐(Scr)177443umol/L，肾小球硬化纤维化数量增多，约损伤60%-75%，肾脏排泄代谢废物时已有一定障碍，血肌酐尿素氮偏高或超出正常值。病人出现贫血，
6、疲乏无力，体重减轻，精神不易集中等，但常被忽视。若有失水、感染、出血等情形，则病情进展将加速。,肾功能不全分期,肾功能不全第三期，肾功能衰竭期，血肌酐(Scr)443-707umol/L，肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管纤维化，导致肾脏功能损伤严重，贫血明显、夜尿增多、血肌酐、血尿素氮上升明显，并常有酸中毒，此期如不加系统正规治疗，将发展到终末期肾病，治疗难度更大。 肾功能不全第四期，尿毒症期或肾功能不全终末期，血肌酐（Scr）707umoll/L。肾功能不全尿毒症期患者是肾小球损伤超过95%，有严重临床症状，如剧烈恶心、呕吐，尿少，浮肿，恶性高血压，重度贫血，皮肤瘙痒，口有尿味。,化疗
7、药物引起的肾功损伤,细胞毒药物可引起各种机制所致的肾脏毒性，且一些药物引起的GFR下降呈剂量相关性。临床上可以预料，有一些药物引起的肾脏损害是长期不可逆的。 铂类 铂类药物主要经肾脏排泄，可导致患者肾小管坏死，从而出现急性肾衰，进而可能导致低镁血症。 1.顺铂：是最常见也是最严重的肾脏毒性药物，主要作用机制是损伤小管间质，与剂量相关并有蓄积作用，临床上可表现为急性肾衰、肾小管酸中毒和低镁血症。 2.卡铂：肾毒性较顺铂为低，一般表现为低镁血症，急性肾衰少见，作用机制也是损伤肾小管，但一般是可逆的。 3. 奥沙利铂：肾毒性少见，临床上可表现为急性肾小管坏死，但既往有微小肾功能损害的患者用药后肾功能
8、没有明显恶化。,化疗药物引起的肾功损伤,环磷酰胺 直接作用于远端肾小管，主要是出血性膀胱炎。该药可增加ADH的活性，化疗引起的恶心反应会刺激ADH分泌，导致低钠血症，多见于大剂量（如3050 mg/kg或6 g/m2 ）一般为急性发生，停药后24小时缓解。在大剂量应用的患者中，由于同时大量输液以预防出血性膀胱炎，两种效应叠加可能使患者在24小时内出现致死性低钠血症，因此治疗上宜补充等渗盐水。 异环磷酰胺 ：出血性膀胱炎，影响近端肾小管。表现为1型或2型肾小管酸中毒，近端小管回吸收磷减少，出现低磷血症;近端小管功能受损后，还可出现葡萄糖尿、氨基酸尿以及2-微球蛋白分泌增加，尿钾丢失增加，出现肾源
9、性尿崩症而导致患者多尿以及严重低钾血症。,化疗药物引起的肾功损伤,亚硝基脲类 包括卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星。长期应用导致不可逆的慢性进展性间质性肾炎，可能与肾小管细胞蛋白烷化有关。患者出现肾小球硬化和肾小管纤维化，常于停药后几个月或几年内出现，表现为轻度蛋白尿或SCr水平升高，或是进行性肾功能衰竭。 1.卡莫司汀：轻度间质浸润和肾小管改变，大剂量(1200 mg/m2)时较为常见，患者的肾功能不全可在35年内进展至肾功能衰竭。病理检查可发现肾小球硬化和肾间质纤维化。在小剂量治疗中肾功能障碍发生率不足20%。 2. 链佐星：长时间应用，约75%患者出现肾毒性，在每周剂量小于11.5
10、g/m2，肾功能损害少见。链佐星引起肾小管萎缩和小管间质性肾炎，表现为轻度蛋白尿或SCr水平升高，随后出现近端肾小管损害，表现为葡萄糖尿、氨基酸尿等。,化疗药物引起的肾功损伤,甲氨蝶呤 甲氨蝶呤的肾脏毒性较明显，药物在小管内沉积，剂量介于0.51.0g/m2时患者一般不会出现肾功能损害。大剂量(115 g/m2)应用可导致肾小管性急性肾功能衰竭。 丝裂霉素、吉西他滨以及博来霉素联合顺铂可能导致微血管性病变，患者出现溶血性尿毒症，常在治疗停止几个月后出现。 长春碱类 也可出现ADH分泌增多。,大剂量甲氨蝶呤的水化,化疗前12小时静脉补液2000ml，口服碳酸氢钠，别嘌呤醇。化疗期间,72小时维持
11、补液。 置三通，将HD-MTX总量的1/10加入100mlNS30分钟内ivgtt，余下入5GNS1000ml中，23.5h均匀静滴 同时在另一管静滴GSGNS5NaHCO32000ml/m2,用药过程中，保证每小时入量100ml/m2。 在第36小时,CF75mg/m2iv，随后CF15mg/m2imq6h6次或直至血浆MTX浓度110-7mol/L。第2、3天继续补液100ml/(m2.h)，静脉补硷、补钾、别嘌呤醇。记24小时出入量，口服或肌注利尿剂。保证尿量20003000ml/日以上。每日测尿常规及尿pH，保证尿pH7.0。 高压液相色谱仪检测在第24、48、72小时MTX血药浓度。
12、,生物制剂引起肾功能损伤,干扰素 -干扰素肾毒性主要表现为可逆性急性肾功能不全及肾病综合征。临床和组织学表现为急性间质性肾炎和微小病变性肾病，急性肾小管坏死，患者出现蛋白尿和肾功能衰竭。 白介素-2 大剂量应用可致渗透综合征（毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿，暂时性肾功能不全等），低血容量导致肾脏低灌注，从而出现肾功能损害。,膦酸盐类药物的肾功能损伤,应用唑来膦酸治疗者很少出现严重的肾功能损害，但应用大剂量(8 mg相比4 mg)、输注时间短的患者风险加大。危险因素包括晚期肿瘤、高龄、既往应用双膦酸盐、用药次数、既往曾用顺铂治疗以及同时应用非类固醇类抗炎药(NSAID） 本品给药至少
13、15分钟以上，不推荐严重肾功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对接受利尿剂治疗的患者尤为重要。 应用帕米膦酸盐治疗者可出现肾病综合征，表现为蛋白尿，在骨髓瘤患者中发生率较高。其发病机制多样，其中有些患者表现为局灶性肾小球硬化症。,靶向药物的肾损伤,人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达，这些生长因子与受体结合引起的正常信号传导，对维持肾小球、肾小管的组织构造及功能发挥起着重要作用。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害。,抗EGF
14、R药物与肾毒性,西妥昔单抗：Bonner等报道 2%（13/633例）的患者出现肾功能衰竭 。 曲妥珠单抗 ：说明书中提到了使用该药可能会导致肾功能衰竭、膜性肾病和Ig-A肾病。 伊马替尼 ：有数篇应用伊马替尼引起肾功能衰竭的个案报告 ：肾活检结果分别是急性肾小管坏死 ，血栓形成性微血管病 。 吉非替尼 ：引起肾功能损伤2例 厄洛替尼 ：仅在与贝伐单抗联合应用的治疗方案中有高血压、蛋白尿以及肾功能不全的报道,抗VEGF/VEGFR靶向药物与肾毒性,贝伐单抗：低剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为21%41% ，高剂量为22%63% 。 靶向药物治疗期间应定期用试纸进行尿蛋白的监测。特别是在治疗的最初6周
15、内。当尿蛋白+或肌酐3.5 g/24 h，考虑停药。 由于抗VEGF/VEGFR药物是引起NO合成下降最终激活肾素血管紧张素醛固酮系统引起高血压，因此降压治疗最好选用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂 ，对缓解蛋白尿也有益处。,止痛药,长期或大量服用含有非那西丁的解热止痛合剂，可引起肾乳头坏死及肾间质炎性改变性肾病。 主要是止痛药抑制了前列腺素合成，导致肾功能不全和间质性肾炎。目前止痛药引起的肾功能不全已占药物引起的肾功能不全的37%，而且服药长达3个月就可引发，其中消炎痛制剂引起的肾损害占大多数。 1.解热镇痛片（即APC片，含乙酰水杨酸、非那西丁和咖啡因） 2.去痛片（即索密痛片，主要含氨基
16、比林和非那西丁）,中药,马兜铃：根：青木香 茎：天香藤 果实 ：马兜铃 龙胆泻肝丸，甘露清毒丸，排石药 雷公藤、鱼胆、斑蝥,造影剂,无诱发因素，造影剂肾病发生率为3% Scr106umol/l，造影剂肾病危险增加 Scr176.8umol/l，造影剂肾病发生率20% Scr442umol/l，造影剂肾病发生率50%，不可逆，永久性。 造影剂30ml，发生率79%。造影剂每增加5ml，造影剂肾病的危险就增加65%。,利尿剂,噻嗪类、髓袢利尿药：可发生急性过敏性间质性肾炎，多发生于原有肾病及联合用药基础上。停药足以防止进一步损害。 渗透性利尿药甘露醇：使肾小管上皮细胞肿胀、空泡样变性致使肾小管闭塞；超过300mg/d时肾脏血管收缩，导致肾前性衰竭。,药源性肾功能损伤预防为首要原则,用药前应详细询问病史及药物过敏史，禁用过敏的药物 严格掌握肾毒性药物的使用：对老年人、幼儿、糖尿病、高血压、高血凝及血容量不足的患者，使用药物应慎重。脱水病人用药前应
