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1、1奥沙普秦-羟丙基-环糊精包合物的研究摘要：采用溶液-搅拌法制备奥沙普秦-羟丙基-环糊精包合物。用红外光谱、差示扫描量热分析等方法对包合物进行了鉴定和确证。含量测定证明包合物主、客分子比 11。且奥沙普秦的溶解度由原来的 0.018mg/ml 增至包合后的2.599mg/ml。关键词：奥沙普秦；羟丙基-环糊精；包合物ABSTRACT:Theinclusioncompoundofoxaprozin-hydroxypropyl-cyclodextrin(HP-CD)waspreparedbyaqueoussolution-stirringmethod.TheIRabsorptionspectros
2、copyanddifferentialscanningcalorimetryconfirmedthesuccessfulformationoftheinclusioncompound.TheanalysisshowedthatthemolecularratioofoxaprozintoHP-CDwas1:1.Thesolubilityofoxaprozinwasincreasedfrom0.018mg/mlto2.599mg/mlafterthedrugwasincludedinHP-CD.KeyWords:oxaprozin;hydroxypropyl-cyclodextrin;inclus
3、ioncompound奥沙普秦(oxaprozin,1)是美国 FDA 于 1992 年批准上市的丙酸类非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛作用强，作用时间长，消化道副作用轻等优点1 。但其水中溶解度极小、吸收差等影响了 1 的临床应用。羟丙基-环糊精(HP-CD，2)是一种低毒、安全、有效的药物增溶剂，被认为是极有潜力的注射用辅料2 。由此，我们用 2 对 1 进行了包合研究。1 仪器与试药1 原药(莒南制药厂)，1 对照品(山东省药品检验所)，2(西安德立生物化工有限公司)。751G 型紫外分光光度计(上海分析仪器厂)，UV-2000 型紫外分光光度计(日本日立)，NEXUS470 型傅立叶变换红
4、外光谱仪(美国 NICOLET 公司)，Perkin-ElmerDSC-7 型量热仪(美国 PE 公司)。2 实验方法与结果2.1 包合物制备称取 25g,置于 50ml 小烧杯中，加水 10ml 溶解，加热至 60，边电磁搅拌边加入 1，直至出现浑浊，继续搅拌 1.5h。让溶液自然降温，室温静置 12h,过滤。滤液真空干燥，取固体研磨即得。2.2 红外吸收光谱将 1、2、1 和 2 混合物、1-2 包合物用 KBr 压片，分别测试红外光谱(见图 1)。由图可见，包合物与混合物的图谱明显不同，包合物有 10 个峰发生紫移，分别为：706.88,853.29,946.45,1297.60,133
5、2.52,1371.37,1408.66,1458.72,1632.18,2060.91cm-1；有 4 个峰发生红移：582.10,757.47,1203.73,2967.87cm-1；11 个2峰消失：525.76,675.68,695.77,764.19,966.40,1502.57,1569.50,1579.24,1605.56,1719.78,1958.47cm-1,且包合物的峰形变宽，峰强度增加。这均表表明 2 与 1 产生了包合作用3 。图 1 样品的红外图谱 11，22，31-2 混合物，41-2 包合物2.3 差示扫描量热图谱本实验对 1、2、混合物与包合物 4 种样品进行了
6、差示扫描量热分析，升温速率为 10/min，升温范围为 30330,测定气为空气。见图 2。由图 2 可见，1 和 2 混合物的图谱基本上是 1 和 2 图谱的叠加，这说明物理混合不起包合作用。包合物与混合物的图谱有明显的差别，混合物在 154.69，282.96有两吸热峰，而包合物的吸热峰移至 85.88,312.71，且后者强度有所增加，并在约 306出现一新的强吸热峰。这都说明 1-2 包合物已构成一种新的物相3 。图 2 样品的差示扫描量热图谱11，22，31-2 混合物，41-2 包合物2.4 含量测定2.4.1 标准曲线的制备精密称取干燥至恒重的 1 对照品适量，用 50%乙醇溶解
7、置于 100ml 量瓶中，定容，摇匀，作为标准液。精密吸取该液 5.0ml 置于 50ml 量瓶中，用 50%的乙醇定容，再分别取 1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml 置于 25ml 量瓶中，定容，摇匀，以 50%乙醇作空白，在 287nm 处测其吸收度 A。以吸收度(A)对浓度(C)作线性回归得方程 C=21.34A-0.2427,r=0.9999。2.4.2 回收率精密称取干燥至恒重的 1 对照品约 20mg，按处方量加入 2，置于 50ml 量瓶中用 50%乙醇溶解，定容，摇匀，精密吸取 2ml 置于 50ml 量瓶中，用 50%乙醇定容，按 2.1 中的方法测其吸收度，
8、计算回收率。数据见表 1。表 11 在 2 中的回收率在 287nm 处，1 有最大吸收，而 2 在此无吸收，对测定无干扰。2.4.3 含量测定称取 23.0mg 的包合物，用 50%乙醇作溶剂，定容，摇匀，于 287nm 波长处测其吸收度，代入回归方程，计算 1 的含量为 6.07%(w/w)。2.5 溶解度测定取过量的 1 和包合物分别置于 10ml 量瓶中，加水配成过饱和溶液，于 37恒温水浴中静置，过滤取滤液，以 50%乙醇作溶剂，稀释定容，摇匀，于波长287nm 处测其吸收度，代入回归方程，计算 1 原料和包合物中药物在水中的溶解度，分别为 0.018 和 2.599mg/ml。可见
9、形成包合物后，1 在水中的溶解度显著增大。2.6 包合物摩尔组成的确定4用蒸馏水配制一系列不同浓度的 2 溶液(050%)，分别置于 7 只 10ml 量瓶中，将过量的 1 加至上述溶液中，定容，摇匀，加盖密封，放入 37恒温水浴3中振摇 7d,移出冷却至室温，各取滤液 0.1ml 分别置于 25ml 量瓶中，以 50%乙醇作溶剂，定容，摇匀，于 287nm 测其吸收度。数据见表 2。包合物摩尔组成按下列公式计算S+L=K1SL(1)SL+L=K2SL2(2)1 与 2 若形成包合物的摩尔比为 11，则SL2=0,故St=(K1S)/(1+K1S)Lt+S(3)式中St=S+SL+SL2 ，即
10、溶液中药物的总浓度；S为游离药物的浓度。 Lt=L+SL+SL2 ，即溶液中 2 的浓度；L为游离 2的浓度。若形成包合物的摩尔比不是 11，则St 与Lt 不成线性关系。经线性回归得方程St=2.80810-2Lt+2.37910-5,r=0.9969。由此可知 1-2 包合物的摩尔组成为 11，反应的包合常数 K1 为 1215。3 讨论3.1-环糊精(-CD，3)分子外表面是亲水的，分子内有疏水性的空腔，一定尺寸的难溶性药物分子可进入空腔而形成包合物。在碱性条件下，3 与环氧丙烷发生缩合反应生成无定型、水溶性的 2，由于在分子中引入了 2-羟丙基，破坏了 3 本身分子内部形成氢键的能力，
11、在保留了 3 的包合能力的同时，还消除了 3的一些不良物理化学性质和毒性，故 2 是一种优良的增溶剂。在所配的一系列浓度(10%50%)的 2 溶液中，50%(w/v)2 溶液对 1 的增溶作用最强，包合后 1 在水中的溶解度增大 144 倍。3.2 反应的包合常数 K1 是衡量包合物稳定性的重要参数，表示溶液中游离药物分子与被包合的药物分子之间存在一个动态平衡，K1 值越大，2 对药物稳定作用越强。本研究测得 K1 为 1215，表明形成的包合物有较高的稳定性。参考文献：1潘旭初.反相高效液相色谱法测定人血浆中FDA9丙嗪浓度J.中国医院药学杂志，1997，17(3)118-119.2丁平田，吴雪梅.药物制剂新型辅料 2-羟丙基-环糊精J.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1996，17(2)107-111.3王思玲，苏德森，计志忠.WB852-环糊精包合物的研究J.药学学报，1990，25(6)477-480.4邵伟，王金山，王春香，等.槲皮素-环糊精包合物的研究J.高等学校化学学报，1998，19(7)1101-1103.
