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1、赫赛汀 Herceptin,曲妥珠单克隆抗体 trastuzumab,包装剂型 冻干粉剂，440mg1瓶 性状 本药每瓶含浓缩曲妥珠单克隆抗体粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单克隆抗体的浓度为21mg/mL。 溶剂：灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。 赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，a,a-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。,药理作用,曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185
2、HER2抗体的互补决定区。,人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。,研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的
3、ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。,曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单克隆抗体介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。,药代动力学,药物清除 对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500mg曲妥珠单克隆抗体每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单克隆抗体4mg/kg的首次负荷量和2mg/kg每周维
4、持量，观察到其平均半衰期为5.8天（132天），在1632周之间，曲妥珠单克隆抗体的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75ug/mL。,疗效,疗效,单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。 与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加环磷酰胺（600mg/m2）加（本品AC）或不加（单AC）本品治疗。 以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175mg/m2，3小时输入）
5、加（本品P）或不加（单P）本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。,适应症,适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。,用量用法,作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。 初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。可一直用到疾病进展。,减量：临床
6、试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。初次负荷剂量：4mg/kg，90分钟内静脉输入。,不良反应,输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。,心脏毒性：临床试验中观
7、察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级/）的发生率为5%。 中至重度的心功能不全（NYHA /级）的发生率在本药加一种蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺治疗的患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺合用不加赫赛汀治疗的患者中发生率仅为3%。,血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率1%。未见WHO 级的血液学毒性反应。 WHO 或级血液毒性在用赫赛汀加蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%，蒽环/环磷酰胺合用治疗组为62%。WHO 或级血液毒性在赫
8、赛汀和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%）。这一结果很可能是由于赫赛汀紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长，导致该组病人接受更高总剂量的紫杉醇）。,肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO 或级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO 或级肾毒性反应。 WHO 或级肝毒性在赫赛汀加蒽环类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加赫赛汀组的发生率为8%，未见WHO 或级肾毒性反应。 WHO 或级肝毒性在赫赛汀加紫杉醇治疗组的发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%）。未见WHO 或级肾毒性反应。,腹泻：单独使用本药
9、治疗的患者中27%发生腹泻。 联合化疗组一般轻至中度，其发生率在赫赛汀加化疗药组（一种蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇）比单用化疗药组高。,注意事项,本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。 在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会NYHA分级的/）。,在治疗前就有心功能不全的患者需
10、特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查 ：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。,绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。 在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。,用药须知,输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶
11、赫赛汀应由同时配送的20mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单克隆抗体的浓度为21mg/mL，pH值约6.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。 注射用水（非同时配送）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。,根据曲妥珠单克隆抗体初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积： 所需溶液的体积体重（kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/21（mg/mL，配置好溶液的浓度） 所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250mL 0.9% NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察
12、有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在28冰箱中保存24小时。,配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。 赫赛汀不可与其它药混合或稀释。,贮藏、有效期,28下贮存。 本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在28冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。 如果注射用水中不含防腐剂，则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。,不要把配的的溶液冷冻起来。 含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中28条件下稳定保存24小时。30条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在28冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。 有效期3年。,谢 谢,
