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1、浙江大学医学院附属邵逸夫医院,中枢神经系统细菌感染的抗菌治疗,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松,CNS,病原体,细菌 真菌 病毒 寄生虫 螺旋体 朊蛋白,脑膜 脑实质 脊髓 脊髓膜 血管,各种病原体侵犯脑或脊髓实质、被膜和血管等，引起急、慢性炎症性疾病,中枢神经系统感染定义,3,根据感染部位可分为 脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎 脑膜炎、脊髓膜炎或脑脊髓膜炎 脑膜脑炎 脑脓肿 硬膜下脓肿和硬膜外脓肿 颅内化脓性血栓性静脉炎,感染分类,4,感染途径,血行：通过呼吸道或皮肤粘膜或被动物及昆虫叮咬后由血流入颅，也可通过头面部静脉逆行入颅 直接侵犯：穿透性外伤或邻近结构感染后蔓延入颅，如外伤后感染
2、 神经干逆行：如狂犬病毒经脊神经、三叉神经等进入CNS 脑脊液通路：经过腰穿或外伤，直接接种病原菌,5,病理及发病机制,感 染,直接损害,炎性反应,免疫反应,形成包涵体,脱髓鞘,出血、吸收、液化,细胞肿胀、坏死,6,病 理,“血管套”：脑组织充血水肿，单核、淋巴细胞等浸润，围绕血管形成 噬神经现象：胶质细胞、中性粒细胞侵入神经细胞内 软化灶：神经组织坏死、液化，形成镂空筛网壮软化,定义细菌性脑膜炎,细菌性脑膜炎是指各种化脓性细菌引起的以脑膜为主的炎症。,发热、头痛、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变为主要临床表现,脑膜炎球菌 流感杆菌 肺炎链球菌 大肠埃希菌 葡萄球菌 李斯特菌 厌氧菌 等 等,硬
3、脑膜,蛛网膜,蛛网膜下腔,蛛网膜颗粒,软脑膜,大脑镰,上矢状窦,脑膜结构,脑脊液及循环 Cerebral Spinal Fluid,侧脑室,室间孔,脉络丛产生,第三脑室,脉络丛产生,中脑水管,第四脑室,脉络丛产生,正中孔、外侧孔,蛛网膜下隙,蛛网膜颗粒,上矢状窦,细菌性脑膜炎发病机制,Current Opinion in Neurology 2010, 23:312318,细菌性脑膜炎是以脑膜为主的炎症改变： 蛛网膜、软脑膜炎症，脓性渗出物 弥漫性脑水肿 闭塞性小血管炎,病理生理,细菌性脑膜炎概况,全世界每年约有120万细菌性脑膜炎患者 在感染性疾病中细菌性脑膜炎是常见的死因（前10位），每年
4、全世界大约有13.5万人死于细菌性脑膜炎； 幸存者中容易有神经系统后遗症,UP TO DATE,症状：起病急，畏寒发热、头痛、喷射性呕吐、嗜睡、烦躁、继而发展成意识障碍、谵妄或昏迷，甚至休克 脑膜刺激征：包括颈项强直、克氏征（Kernig）和布氏征（Brudzinski）阳性。,临床表现,细菌性脑膜炎临床表现,细菌性脑膜炎临床表现,Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 609623,细菌性脑膜炎脑脊液典型表现,UP TO DATE,细菌性脑膜炎诊断,流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径 临床表现（症状及体征） 发热： 颈项强直： 皮疹：3/4为脑膜炎球菌感染 局
5、灶症状： 抽搐 脑脊液改变 病原学诊断,中枢神经系统感染鉴别诊断,细菌性脑膜炎病原学,与以下有关： 发病场所：院内？ 院外？ 年龄： 原发感染灶： 基础疾病？ 疫苗应用？,细菌性脑膜炎病原学（社区）,中国社区：约80%社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病原菌为 肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌； 美国和北欧地区社区获得的细菌性脑膜炎常见细菌 肺炎链球菌：47%51%。 脑膜炎奈瑟氏菌：25%37% 李斯特菌： 4%8%,N Engl J Med 1997;337(14):9706. N Engl J Med 2004;351(18):184959.,Neurology India ， 201
6、1（2）,院内获得细菌性脑膜炎脑外科术后 India,细菌性脑膜炎原发病灶不同的病原体,血行播散,直接感染,邻近感染蔓延,邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 厌氧菌,发生于菌血症或败血症之后 继发于海绵窦血栓性静脉炎 肺炎链球菌 葡萄球菌 其他部位入侵导致血流感染的病原菌,头部外伤或伴有颅骨骨折所致的脑脊液鼻漏、腰穿等 葡萄球菌 链球菌 流感嗜血杆菌,细菌性脑膜炎病原学,细菌性脑膜炎和脑脓肿治疗,尽快检出病原菌：脑脊液涂片染色、细菌培养、血培养，进行药敏试验 病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽早开始经验治疗。 在获知细菌培养及药敏结果后，根据经验
7、治疗疗效和药敏试验结果调整用药。 脑脓肿：必要时的引流,脑外科术后颅内感染病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007
8、. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.,多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255.,2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！,高危因素：手术或外伤、留置引流管,细菌性脑膜炎治疗六大原则,选用易透过血脑屏障的抗菌药物； 尽量选用杀菌剂； 根据药动学/药效学特点选用抗菌药物； 疗程？； 部分患者早期合并使用激素：肺炎链球菌 部分需要外科引流或清除外科置管,急性细菌性脑膜炎：按脑脊液涂片结
9、果进行经验治疗,急性细菌性脑膜炎：按脑脊液培养结果治疗,Ref: CID 43: 1233, 2006; CID 40: 908, 2005; CID 38:384, 2004,抗生素透入脑脊液的情况,成人细菌性脑膜炎给药剂量,细菌性脑膜炎抗菌药物推荐成人剂量（肝肾功能正常）,细菌性脑膜炎的经验治疗,脑室内给药,N Engl J Med 2010;362:146-54.,局部给药应尽量避免,局部给药包括鞘内给药及脑室内给药 给药不当可致惊厥、昏迷等严重不良反应 经腰穿给药药物不易均匀分布于整个脑室系统 许多抗菌药物能很好地透过血脑屏障，达有效浓度 仅适用于脑膜通透性较差的抗菌药物,疗程因不同病
10、原菌而异(相对),治疗停药指征,脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常 白细胞40mg/dl 蛋白质60mg/dl 革兰染色及培养等病原学检查阴性,病例（1）,中年男性，因“发热4天，意识改变3天”来我院急诊 患者于4天前无明显诱因下出现畏寒，之后发热，体温39度，无咽痛鼻塞，无腹痛腹泻，无尿频尿急，无咳嗽咳痰，当地口服药物治疗（具体不详），症状无明显改善，3天前出现表情淡漠，思睡，无恶心呕吐，无肢体抽搐，无大小便失禁，无皮疹，再次赴诊所就诊，予以输液治疗（具体不详），经治疗后体温仍未退，昨晨起后诉头痛不适，仍发热明显，言语少，午后起出现烦燥、神志不清。来我院急诊,体温(口) : 36.0 度
11、;脉搏 : 70 次/分钟;呼吸 : 20 次/分钟;血压 : 138/98 mmHg; 查体欠配合，意识不清，表情淡漠，问之无反应，无对答，双瞳孔0.25CM等大等圆,光反应灵； 无呼吸急促， 气管居中，双肺未闻及罗音，心率70次/分，律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音； 腹平软,肝脾未及肿大，移动性浊音阴性，肠鸣音不亢，双下肢不肿； 颈抵抗明显，双上肢肌张力亢进，双下肢肌张力正常，四肢肌力正常，左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征可疑阳性 。,进一步处理？,血常规 CRP 血PCT 血培养 肝肾功能电解质 腰椎穿刺 脑脊液检查 头颅CT检查,进一步处理？,诊断及处理？,细菌性脑膜炎 败血症？,病原菌
12、可能是什么细菌？,耐药性如何？,经验用药？,判断-用药?,革兰阳性菌 金葡菌 链球菌 肠球菌 李斯特菌 革兰阴性菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌,青霉素G 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素复合制剂 一代头孢 二代头孢 三代头孢 三代头孢+酶抑制剂 四代头孢 碳青霉烯类 糖肽类,病例（2）,时间： 2010年3月22日0140时 地点：急诊室 主人公：黄XX ，1995年生，男性,患者2天前外出游玩后出现发热，38度，有畏寒寒战，伴前额部持续性头痛，觉乏力、纳差、全身肌肉酸痛、咽痛，当时无恶心呕吐，无意识不清，无复视，无肢体抽搐及活动障碍，无腹痛腹泻，无咳嗽咳痰等。次日仍有
13、发热头痛，出现恶心呕吐5-6次，为胃内容物。,查体：颈强直，克氏征（+）。全身散在瘀点，压之不褪色。肺、心、腹体检无阳性体征。 辅助检查： CBC：WBC28.8*103/UL，N71.6%，HB13.2g/dl，PLT 119*103/UL CRP：162.6mg/l,诊断？ 进一步处理？,中枢感染？最可能的病原？ 腰椎穿刺脑脊液检查,脑脊液检查,脑膜炎奈瑟菌流行性脑脊髓膜炎,重视脑脊液涂片检查：快速、简便、便宜、意义较大！,病例（3）,患者，女性，46岁 因“头部外伤后意识障碍2天”入院 CT:左侧额叶、颞叶脑挫裂伤，伴血肿和脑水肿。左侧局部蛛网膜下腔出血可能。,诊断：重型颅脑损伤： 左侧
14、额颞叶脑挫裂伤伴脑内血肿 外伤性蛛网膜下腔出血,手术：开颅探查左侧额颞叶脑挫伤灶清除术+去骨瓣减压术,会诊,颅脑术后发热,1.主诉：一般情况可，神志清，发热，伴有头痛，无呕吐，无咳嗽咳痰，无其他不适。 2.体检：颈抵抗可疑，切口无渗液，两肺未及明显罗音，腹部软，无压痛。无留置导尿，无深静脉置管。 3.术后使用抗菌药物情况：9.24-10.4替卡西林抗炎治疗？，10.4开始改用美罗培能抗炎。,入院后白细胞及中性比例变化,CRP变化,诊断及进一步处理？,怀疑中枢神经系统感染？： 脑脊液常规，生化，培养，涂片， 头颅CT,治疗：美罗培南0.5 Q6H,治疗中体温及脑脊液变化,490 86,10100
15、 90,万古霉素,4300 80,174 20,台湾2006.9至2008.8共60例颅脑术后感染病原学分布,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):301309,10.1%,62.3%,8.7%,5.8%,11.6%,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):301309,34.8%,14.5%,14.5%,台湾2006.9至2008.8共60例颅脑术后感染病原学分布,脑脓肿诊断,有化脓性感染表现 颅内占位病变表现,脑脓肿感染来源,耳源性脑脓肿：占全部脑脓肿的半数 急性中耳炎 中耳乳突炎：急性、慢性化脓性 胆脂瘤性中耳炎，
16、并发脑脓肿最多 鼻源性脑脓肿：占10-20，多继发于额窦炎 损伤性或医源性脑脓肿：占10 血源性脑脓肿：占25 隐源性脑脓肿,脑脓肿病原,化脓性细菌 链球菌6070 厌氧菌2040 肠杆菌科2533 金葡菌1015 奴卡氏菌 真菌：隐球菌、曲霉菌等 原虫：溶组织阿米巴常见,细菌性脑膜炎和脑脓肿病原治疗,脑脓肿*,*Ref: CID 25:763, 1997; CID 40:907, 2005; CID 20: 372, 1995,脑脓肿的治疗,IDSA MRSA Guideline1,* 包括了推荐强度和证据等级,1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society o
