药分课件第三章杂质检查

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1、第三章 药物的杂质检查 Test for Impurity,Contents,1,2,3,4,药物的杂质与限量,杂质的检查方法,一般杂质的检查,特殊杂质的检查与鉴定,一、药物的杂质与纯度,第一节 药物的杂质与限量,杂质,除了药物主成分之外的物质都是杂质？（不确切） 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、 甚至对人体健康有害。,药品纯度,指药物的纯洁程度，是反映药品质量的一项重要指标。,注意,药物纯度的评价,应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测 定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。 同时随着分析技术水平的提高而不断提高要求。,主要由药品质量标准

2、中的“检查”项下的杂质检查来控制。因此药物的纯度检查（Test for purity）也可称为杂质检查（Test for Impurity） 。,药物纯度的评价,生产过程中引入,药物在合成过程中未反应的原料、中间体和副产物、所用的试剂、溶剂、还原剂 、金属器皿、装置等。,贮藏过程中引入,外界条件的变化或 微生物的作用可能 发生的水解、氧化、 异构化、晶型转化、 聚合等变化而产生 的有关杂质。,二、杂质的来源,示例：双氯非那胺的生产 原料残留：邻二氯苯 中间体分解：氯化铵,分解,NH4Cl,原料药生产中引入的杂质,示例 肾上腺素注射液 抗氧剂焦亚硫酸钠 稳定剂EDTA-2Na,肾上腺素磺酸,制剂

3、生产中引入的杂质,肾上腺素,手性异构体杂质 例.氧氟沙星与左旋氧氟沙星？,无效、低效异构体或晶型杂质,几何异构体（顺式体，反式体） 例. 维生素A全反式的生物活性最高,多晶型 晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效也不同。 例. 无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。,药物贮藏中引入的杂质,水解反应：吲哚美辛酰胺键,易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、 卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、 巯基、亚硝基、 双键等,氧化反应：利血平氧化产物无降压作用,例 卡比马唑中甲巯咪唑的引入,卡比马唑的合成过程：,甲巯

4、咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是 贮存过程中的分解产物。,三、杂质的分类,按杂质存在的普遍性分,一 般 杂 质,在自然界中分布较广泛，在多种 药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。如酸、碱、水分、氯 化物、硫酸盐、重金属、砷盐等,特 殊 杂 质,在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸、甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。,四、杂质的检查方式,方式,逐项进行限量检查,四、杂质的限量检查方式,定义,药物中所含杂质的最大允许量。,计算,百分之几或百万分之几（ppm）,表示,样品管 标准管,对照法,取一定量 (CV) 的杂质标准溶液和一定量(S)药物供试溶液在 相同条件

5、下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过规定。,对葡萄糖中氯化物的检查： 取样品 0.6g 溶于6.0ml水中，按法测定，与标准NaCl溶液(含Cl- 10g/ml) 6ml对照液相比，不得更深。（0.01%） C= 10g/ml V=6.0 ml S= 0.6 g,示例3-1 茶苯海明中氯化物的检查,已知：,求：L？,解：,示例3-4 卡比马唑片中甲巯咪唑的检查,计算注意,单位一致 稀释体积 ppm的表示方法,TLC法 杂质对照品法,解：,卡比马唑片规格：5mg,220 260 300 nm,肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线,max310nm,肾上腺素中“紫外吸收度”检查,检查方法：

6、2mg/ml的肾上腺素盐酸溶液在310nm处测定（吸收度435 ），吸收度不得超过0.05。,示例3-3 肾上腺素中酮体的检查,解：,已知：,=435,A=0.05,求：L？,第二节 杂质的检查方法,一、杂质的研究规范,（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名,氯化物/ 肾上腺素中 的“酮体”,重金属检查/ 利巴韦林中 的“有关物 质”,炽灼残渣,（二）杂质检查项目的确定,确定原则：针对性,原料药和制剂中的杂质 根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目 规定降解产物和毒性杂质的检查项目,新药 经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中 出现的杂质和降解产物。对在合成、纯化和贮 存中实际存在的杂质和

7、潜在的杂质进行研究， 包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。,（三）杂质限度的确定,确定原则：合理性 在确保用药安全有效的前提下，应考虑：生产的可行性及批与批之间的正常波动 药品本身的稳定性,创新药物：已进行的临床前安全性实验； 仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比 研究。,二、杂质的常用检查方法,与试剂产生颜色,与试剂产生沉淀,与试剂产生气体,（一）化学方法,1. TLC 法,（1）杂质对照品法,（二）色谱方法,方法,适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况,示例3-8 枸橼酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的检查,判断结果 供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照溶液品溶液主斑点比较，不

8、得更深。,供试品溶液：枸橼酸乙胺嗪（50mg/ml） 对照品溶液： N-甲基哌嗪对照品(50 g/ml),点样 展开 晾干薄层板检视斑点,（2）供试品溶液自身稀释对照法,适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品 的情况。限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相 同或相近的情况下使用。,结果判断 供试品溶液所显杂质斑点与 自身稀释对照溶液或系列自 身稀释对照溶液所显主斑点 比较，不得更深。,示例3-11 吡罗昔康中有关物质的检查,供试品溶液：20mg/ml,对照溶液：0.2mg/ml,结果判断：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所 显的主斑点比较，不得更深。,稀释,c.对照药物法,当无合适的杂质对照

9、品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，可采用与供试品相同的药物作为对照。 对照药物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。,三种方法的比较 a.杂质对照法 b.自身对照法,c.对照药物法,外标法：用于有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。 不加校正因子的主成分自身对照法：用于没有杂质对照品的情况。,2. HPLC 法,（1）外标法测定供试品中某个杂质的含量,2. HPLC 法,（3）不加校正因子的主成分自身对照法,供试品溶液中各杂质的峰面积与对照溶液主成 分的峰面积比较.,供试品溶液：0.4mg/ml 对照溶液：(4 g/ml) 进样：供试品溶液 对照溶液

10、 分析时间：供试品溶液主成分色谱峰保留时间的2倍 判断：单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积 的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和不得 大于对照溶液的主峰面积。,示例3-18 利巴韦林中有关物质的检查,稀释,1可见-紫外分光光度法,在某一波长处杂质有最大吸收，药物无吸收。,二羟基蒽醌,地蒽酚,（三）光谱方法,依据药物和杂质对光选择吸收性质差异进行检查。,示例3-21 地蒽酚中二羟基蒽醌的检查,均有紫外吸收,432nm 地蒽酚 无吸收 二羟基蒽醌 有最大吸收,规定0.01%地蒽酚氯仿溶液A432nm0.12,220 260 300 nm,肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线,max310

11、nm,检查药物中无效或低效晶型。,例：甲苯咪唑中A晶型的检查 （C晶型有效晶型， A无效）,样品25mg 对照品25mg：含10%A晶型 同法制样，记录IR图谱。,2. 红外分光光度法,1. 热分析法(thermoanalysis),（1）热重分析法(TGA),在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在加热同时失重的情况下，所发生的质的变化。用于贵重和易氧化药物的干燥失重测定；,（四）其他方法,在程序升温下，测量供试品热量变化与温度的关系。,（2/3)差热（DTA）/差示扫描热分析（DSC）,不同晶型的物质，其熔点不同，熔化吸热峰的位置也就不同。DSC也可用于药物中无效或低效晶型的检

12、查。,无味氯霉素 的DSC曲线,85是B型 吸热特征峰,90是A型 吸热特征峰,多晶型及其转变的表征,例 无味氯霉素有A型和B型,比旋度差异,黄体酮及其中间体的比旋度(溶剂：乙醇),3物理性状检查法,一、氯化物的检查法,1. 原理,比较浊度,第三节 一般杂质的检查方法,2. 方法,标准氯化钠溶液：以50ml中 含5080 g的Cl为宜,酸度以50ml供试溶液中含稀 硝酸10ml为宜,S,R,S：供试品溶液 R：标准溶液,比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 平行操作原则。 3. 若供试品有色，需经处理后方可检查（内消色法）。,注 意：,二 、重金属（Heavy Metals ）的检查,1

13、、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原 理： Pb2+ + 醋酸盐缓冲液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄棕黑) 条件： 介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.0-3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml 杂质对照液： PbNO3 (1020 g / 25ml) 比浊方法：同置于白色背景上，自上向下观察。,第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法 适用对象：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑 第三法: 硫化钠法 适用对象：溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类,五、砷盐检查法,砷盐是剧毒物质，多由药物生产过程中所使用的无机溶剂引入。,各国药典砷盐检查法比较,1. 原理,五、砷盐检查法,（一）古蔡(Gutzeit)氏法,2. 装置与试剂作用,（1）验砷仪,样品 对照,注意事项：,KI试液、酸性SnCl2 的作用: 将As5+转化为As3+；加快AsH3 的生成；抑制Sb的干扰；均匀连续的发生氢气 醋酸铅棉花： 吸收H2S,避免干扰；用量60mg（6080mm）,Thank You!,