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1、GMP管理文件固体制剂设备清洁消毒验证方案河北国金药业有限公司2012验证方案审批文件名称编 制 者编制日期编 制 者编制日期审 核 者审核日期审 核 者审核日期批 准 者批准日期生效日期目 录一、概述二、目的三、范围四、验证小组成员及职责五、产品简介六、验证安排七、清洁及结果的取样设定1、清洁用溶剂2、清洁方法及取样部位八、残留限度标准的设定九、取样和检测方法1、取样方法2、样品处理3、检测方法目测理化检验活性成份限度标准4、微生物限度5、清洁效果的重现性验证6、清洁有效期的验证十、验证实施十一、结论与评价十二、验证报告十三、验证证书十四、附件1、产品批生产记录2、产品质量检验记录一、概述根
2、据GMP要求，为评价设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。固体车间现生产品种有复方氨酚那敏颗粒、复方金银花颗粒、银黄颗粒，乳疾灵颗粒，复方板蓝根颗粒等，其中配制复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒的产量是较大，是我公司最常生产的品种，因此我们选择制作复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒做设备清洁验证的品种。二、验证目的通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。三、验证范围本方案适用于固体车间复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：序
3、号设备名称生产能力接触面积（cm2）1CH200槽型混合机180L/次16834.62YK-160D摇摆式颗粒机600-1200Kg/h59843DFG-沸腾干燥机60-80kg/次4ZF-0.5m2振动筛450Kg/h405785EYH-6000A型二维混合机1800Kg/次6真空上料机210m3/h709版DXDK40颗粒包装机50-100袋/分8DXDK40微电脑颗粒包装机60-100袋/分37199容器具四、验证小组成员及职责验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。表1 验证小组成员及其职责姓 名部
4、 门职 责赵国强质量部负责组织协调方案、验证报告的审核会签、批准张海会QA 负责组织对产品质量的现场监控, 总结、分析报告白新涛QC负责验证过程样品的检验、测试及结果报告数据的审核谢顺风生产部负责组织协调和安排生产，方案与报告审核会签赵欣生产部负责设备设计选型，安装确认、运行确认孟祥云生产部负责验证方案起草骆建立固体车间负责验证方案产品生产的实施王姗姗固体车间负责对生产操作的监控，取样许建涛QC负责化验五产品简介1复方氨酚那敏颗粒的有效成分及各成分理化性质：性状溶化性对乙酰氨基酚本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶马来酸氯苯那敏本品为白色结晶性粉
5、末；无臭，味苦。本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。咖啡因本品为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。本品在热水或氯仿中易溶，在水、乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶。人工牛黄本品为黄色疏松粉末。味苦，微甘。溶解于水。蔗糖本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无臭，味甜。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在无水乙醇中几乎不溶。柠檬黄橙黄色均匀粉末，0.1%的水溶液呈黄色，无臭。不溶于油脂，微溶于乙醇，溶于甘油、丙二醇和水。桔子粉香精应为白色、淡黄色的固体粉末，无肉眼可见杂质，具有强烈的桔子味道，味苦、酸。溶解于水。2标准批量： 万袋， ；3生产区域的洁净级别：30万级
6、。4生产流程干燥-制粒-混合-称量-过筛 整粒-总混-分装-外包六、验证安排1、时间安排时 间批 号2、执行标准操作程序：设备名称执行标准操作程序CH200槽型混合机GJBZ-SOP-09-0223 槽式混合机使用、清洁消毒标准操作程序YK-160D摇摆式颗粒机GJBZ-SOP-09-0225 颗粒机使用、清洁消毒标准操作程序DFG-沸腾干燥机GJBZ-SOP-09-0229 沸腾干燥器使用、清洁消毒标准操作程序ZF-0.5m2振动筛GJBZ-SOP-09-0233 振荡筛使用、清洁消毒标准操作程序EYH-6000A型二维混合机GJBZ-SOP-09-0239 二维混合机使用、清洁消毒标准操作
7、程序真空上料机颗粒包装机GJBZ-SOP-09-0241 颗粒包装机使用、清洁消毒标准操作程序容器具GJBZ-SOP-10-0029 洁净区容器器具清洁消毒程序七清洁方法及取样部位设定1、清洁用溶剂清洁剂产品标准饮用水符合国家饮用水GB5749-85生活饮用水卫生标准标准纯化水符合中国药典2010版二部纯化水项下标准2、清洁方法及取样部位 按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残留物及污迹。序号文件名称最难清洁部位1CH200槽型混合机主轴与搅拌浆连接处，出料口上方2YK-160D摇摆式颗粒机料斗内壁连接处，滚轮内壁3DFG-沸腾干燥机底板筛孔4ZF-0.5m2振动筛
8、进料口，出料口5EYH-6000A型二维混合机出料口周围6真空上料机7颗粒包装机量杯，量盘，输送道8容器具八、残留量的计算及限度：A：残留总量；B：单位面积残留量；S1（理化指标）：25cm2；S2（微生物）：100cm2；R（回收率）：50%；F（安全系数）：10。残留量1）A=18001010610=1820mg2）B=A/设备接触药品表面积总合 1820103g.94cm20.27gcm23）252的残留量=BS1R0.27gcm225cm2503.38g设备残留总量1）槽型混合机：B19504R=2633.04g2）摇摆式颗粒机：B5927.16R=800.17g3）沸腾干燥机：BR=
9、72316.80g4）振动筛：B8021.53R=1082.91g5）二维运动混合机：B52617R=7103.30g6）颗粒包装机：B8674.5R=1171.06g7）真空上料机：B8674.5R=1171.06g设备允许残留物限度 项目设备洗液法直接擦拭法CH200槽型混合机26.33g100ml3.38g25cm2YK-160D摇摆式颗粒机8.00g100mlDFG-沸腾干燥机11.30g100mlZF-0.5m2振动筛10.82g100mlEYH-6000A型二维混合机71.03g100ml真空上料机11.71g100ml颗粒包装机6.11g100ml容器具九、取样和检测方法1、理化
10、指标取样最终清洗液取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml液体，移至三角瓶中，供定量检测。擦拭法复方氨酚那敏颗粒生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与经确定之相关设备的最难清洁处用棉签1支，用70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样示意图。棉签擦拭取样示意图：用浸蘸纯化水的棉签擦拭验证设备的指定部位，按照
11、5cm5cm的面积上擦拭采样。然后用纯化水将棉签上的样品溶出供定量测试。2、微生物检测取样最终清洗液：取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml液体，移至三角瓶中，作为生物培养。擦拭法： 取样位置：确定之相关设备的最难清洁取样工具：普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。取样面积：100cm2。3、检测方法3.1 在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视： 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。3.2 洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH值及电导率的测定： 颜色：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水10ml
12、，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水的颜色应基本一致。 pH值：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照pH值测定法（中国药典2010年版二部附录 H）测定，pH值应为68且与纯化水pH值基本一致。电导率：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。3.3 淋洗水取样的测定： 颜色：分别取最终淋洗水及纯化水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终淋洗水及纯化水的颜色应基本一致。 pH值：分别取最终淋洗水及纯化水适量，照pH值测定法（中国药典2010年版二部附录 H）测定，pH值应为6
13、8且与纯化水pH值基本一致。电导率：分别取最终淋洗水及纯化水适量，测定其电导率，两者应基本一致。4微生物限度将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录 J）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2。7样品处理1）化学指标清洗液：样品采集后，送化验室，紫外分光光度计检验含量。擦拭法：样品采集后，送化验室，用纯化水浸泡，溶出液用紫外分光光度计检验含量。2）微生物指标清洗液：样品采集结束，送化验室，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。擦拭法：样品采集结束，即送化验室，用PH=7.0的蛋白胨缓冲溶液溶解，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。5清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。十、附件1、产品批
