灌装加塞机清洁验证方案

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1、编号：YZ-SOP-DG-010-00 （化药冻干粉针车间） HGS-型 液体灌装半加塞机 清洁验证方案 Xxxxx 制药有限公司 目目 录录 1. 概述.3 1.1 设备特性描述 .3 1.2 使用本设备生产的产品 .3 2. 验证目的.3 3. 职责.3 3.1 验证委员会 .3 3.2 设备部 .3 3.3 质量管理部 .3 3.4 生产技术部 .4 3.5 验证小组 .4 4. 原理.4 5. 验证内容.4 5.1 验证的准备工作 .4 5.1.1 验证所需文件资料4 5.1.2 验证所需的试验条件5 5.2 参照检测对象的选择 .5 5.3 确定最差条件参数 .5 5.4 确定检验方

2、法 .5 5.5 取样方法的确定 .5 5.5.1 化学验证取样5 5.5.2 微生物验证取样6 5.6 取样回收率试验 .6 5.7 确定残余物限量标准 .7 5.7.1 化学样品可接受标准7 5.7.2 微生物取样可接受标准7 5.8 取样计划 .7 5.8.1 取样点的确定7 5.8.2 验证次数7 5.9 验证实施 .7 5.10 灌封机清洁标准操作程序可行性确认8 5.11 验证结果评定与结论 .8 6. 附件9-20 1.概述概述 HGS-型液体灌装半加塞机是化药冻干粉针车间分装用设备，用于分装硫酸奈替 米星品种，本设备在使用完毕后，在位清洗。 由于 HGS-型液体灌装半加塞机生产

3、时需要经常更换批次，为防止出现交叉污染， 建立的清洁程序必须能够保证按程序清洁后，设备表面残余物不超过预先确定的残余 物限量。 1.1 设备特性描述设备特性描述 与药液直接接触部位为 316L 不锈钢材质，本机为 2 针灌装半加塞机,由机座、传 动装置、蠕动泵 、震荡加塞机构、层流装置等部件组成,适用于管制瓶在无菌条件下的 灌装半加塞。 1.2 使用本设备生产的产品使用本设备生产的产品 列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程 进行简单描述。（附件 1） 2.验证目的验证目的 为确认 HGS-型液体灌装半加塞机的清洁程序能够使设备清洁后，表面残余物不 超过规定的残

4、余物限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写 验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。 3.职责职责 3.1 验证委员会验证委员会 3.1.1 负责验证方案的审批。 3.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.1.3 负责验证数据及结果的审核。 3.1.4 负责验证报告的审批。 3.1.5 负责发放验证证书。 3.1.6 负责再验证周期的确认。 3.2 设备部设备部 3.2.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。 3.2.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。 3.3 质量管

5、理部质量管理部 3.3.1 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 3.3.2 负责取样及对样品的检验。 3.4 生产技术部生产技术部 3.4.1 负责设备的清洁。 3.4.2 负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。 3.5 验证小组验证小组 3.5.1 参与拟订验证方案。 3.5.2 负责验证方案的实施。 3.5.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告， 报验证委员会。 4.原理原理 本验证方案选择最不利清洁条件，对 HGS-型液体灌装半加塞机清洁程序进行验 证。首先，根据活性成分的最低日治疗剂量（MTDD）等参数，取 MTDD 的 1/1000 为

6、 残留物限度。经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量；然后，用棉签擦拭取样、 最终冲洗水取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受 限量进行比较。若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效 性及稳定性。 5.验证内容验证内容 5.1 验证的准备工作验证的准备工作 5.1.1 验证所需文件资料验证所需文件资料 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、 计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择 性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品 应建立相应的检验操作规程

7、。 验证所需的文件资料及存放处 是否具备 资料名称 有无 存放处 设备使用说明书 设备开箱验收单 HGS 液体灌装半加塞机标准操作程序 HGS 液体灌装半加塞机标准清洁程序 HGS 液体灌装半加塞机维修保养规程 检验仪器检定记录及鉴定证书 相关的检验操作规程 检查人/日期： 复核人/日期： 将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件 2。 5.1.2 验证所需的试验条件验证所需的试验条件 列出验证所需的试验条件（附件 3），包括： 5.1.2.1 清洁剂、消毒剂。 5.1.2.2 试剂、试液、对照品等。 5.1.2.3 仪器、器具等。 5.1.2.4 其它条件。 5.2 参照检测对象的选择参照

8、检测对象的选择 本验证方案以活性成分为主要检测对象，使用本设备进行生产注射用硫酸奈替米 星产品，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。 参照检测对象选择与确定表见附件 4。 5.3 确定最差条件参数确定最差条件参数 根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算 残余物限量。参数名称、选择原则见表 2。 表 2. 设备清洁验证最差条件参数选择 条件参数名称选择原则 最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000（g）选本组产品中的最小值 日服用剂量（ml 或 mg）选本组产品中的最大值 批量（g 或 ml）选本组产品中的最小值 棉签取样面积（cm2/棉签）25 设备与产品直

9、接接触的内表面积（cm2）取实测值 冲洗液的体积（ml）取实际用量 确定结果见附件 5。 5.4 确定检验方法确定检验方法 棉签擦拭取样：样品用 HPLC 或灵敏度类似的方法进行检测。 最终冲洗水取样：样品用 HPLC 或灵敏度类似的方法进行检测。 微生物取样：用菌落计数法进行检测。 5.5 取样方法的确定取样方法的确定 5.5.1 化学验证取样化学验证取样 5.5.1.1 棉签擦拭取样 针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能 的残留量。 取样方法：用事先经灭菌注射用水湿润的脱脂棉签充分擦拭。在取样范围内，在 向前移动的同时将其从一边移到另一边；翻转取样棉签，让

10、棉签的另一面也进行擦拭， 但与前次擦拭移动方向垂直。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约 10ml 灭菌 生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。 5.5.1.2 最终冲洗水取样 用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分的潜在残留量。 5.5.2 微生物验证取样微生物验证取样 微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。 5.5.2.1 棉签擦拭法取样 评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难 清洗部位擦拭取样。 取样方法同化学验证取样。 5.5.2.2 最终冲洗水取样 评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗

11、水中 的微生物数量。 5.6 取样回收率试验取样回收率试验 用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或 类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测 定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法进行不低于 3 次回收率试验， 取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。 若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取 50% 。 验证方法： 1).准备一块与设备表面材质相同的 200mm200mm 的不锈钢板。 2).在钢板上划出 100mm100mm 的区域，每隔 50mm 划线，形成 4 快 50mm50mm 的方块。 3).精密称取

12、硫酸奈替米星适量,加水制成 20g/ml 的溶液，定量装入喷雾器。 4).将约 5ml 溶液尽量均匀的喷在 200mm200mm 的不锈钢板上。 5).温和地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块(25cm2)换一个棉签。完 成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约 10ml 灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进 行检查。 6).按 ZL-TMS-QA-007-00 高效液相色谱法测定。 5.7 确定残余物限量标准确定残余物限量标准 5.7.1 化学样品可接受标准化学样品可接受标准 5.7.1.1 参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外 观检查，应无可见残留物或残留物

13、气味。 5.7.1.2 棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公式为： 最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000最小批量取样面积取样回收率 最大日服用剂量设备内表面积 5.7.1.3 冲洗水取样，每 ml 冲洗水中的最大允许残留量（g）计算公式为： 最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000最小批量取样回收率 最大日服用剂量冲洗水体积 5.7.2 微生物取样可接受标准微生物取样可接受标准 棉 签 取 样 法：1 CFU/棉签 最终冲洗水取样：1 CFU/ml 5.8 取样计划取样计划 5.8.1 取样点的确定取样点的确定 棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造

14、、设备与物料接 触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。 溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。 最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做 空白对照。 清洁验证取样点确认表附件 6。 5.8.2 验证次数验证次数 检测对象所对应的产品连续生产 3 批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。 5.9 验证实施验证实施 经确定的验证批次生产结束，操作人员按 HGS-型液体灌装半加塞机清洁程序进 行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录于 附件 7。验证应连续进行 3 次。 5.10 灌封机清洁标准操作程序可行性确

15、认灌封机清洁标准操作程序可行性确认 按标准操作程序操作，运行正常，检验结果均在可接受的范围内，确认 SOP 可行。 5.11 验证结果评定与结论验证结果评定与结论 选择最不利条件，以活性成分注射用硫酸奈替米星为主要检测对象，生产该品种 结束后，依据清洁规程对灌封系统进行清洗验证。验证小组收集各项验证、试验结果 记录，对验证结果进行评价（附件 8），根据验证结果拟订验证周期（附件 9），并起 草验证报告（附件 10），报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件 11），发放验证 证书（附件 12），确认设备验证周期。对验证结果的评审应包括： (1)验证试验是否有遗漏

16、？ (2)验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ (3)验证记录是否完整？ (4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进 一步补充试验？ 6.附件附件 附件 1. 用用 HGS-型型 液体灌装半加塞机生产的产品特性描述液体灌装半加塞机生产的产品特性描述 设备 编号 HS03A020021 设备 名称 液体灌装半加塞机 设备 型号 HGS- 所属 部门 化药冻干粉针 车间 存放 位置 分装间 产品 编号 产品名称规格批量活性成分关键工艺条件 1注射用硫酸奈替米星 生产过程描述： 检查人/日期： 复核人/日期： 确认 验证小组/日期： 附件 2. 验证所需仪器、仪表、量具验证所需仪器、仪表、量具 清单及校正情况清单及校正情况 验证方案HGS-型液体灌装半加塞机清洁验证方案 检测对象澄明度检测，化学指标，微