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1、江 苏 省 高 等 学 校大学生实践创新训练计划立项申请表申请单位： 南京医科大学 新药exendin-4对糖尿病并发症缺血性脑损伤的治疗作用研究项目名称： 主 持 人： 柳超、孙贤 指导老师： 郭 军 二九年五月江苏省高等学校大学生实践创新训练计划项目申请表项目名称新药exendin-4对糖尿病并发症缺血性脑损伤的治疗作用研究项目所属一级专业门医学项目所属二级专业类基础医学项目实施时间起始时间： 2009 年 6 月 完成时间： 2011 年 6 月项目类型（）个人 （）团体申请人或申请团队姓名年级学校所在院系、专业联系电话E-mail主持人柳超06南京医科大学七年制临床医学孙贤06南京医科
2、大学七年制临床医学成 员赵正宏06南京医科大学七年制临床医学钱敏06南京医科大学七年制临床医学15950525550qianmin_奚晓雪06南京医科大学七年制临床医学钱莹莹06南京医科大学七年制临床医学导 师姓名郭 军年龄39单位南医大国家级基础医学实验教学示范中心行政职务/专业技术职务副主任 副教授 硕导主要成果主要从事糖尿病及缺血性脑中风分子机制研究，熟悉胰岛细胞和神经损伤的信号转导机制。已在国际性学术期刊上发表SCI论文10多篇，其中通讯作者5篇。江苏省青蓝工程青年骨干教师培养对象，已主持多项国家自然科学基金（No. 30871200）和省基金（04KJB310082和H200749）
3、的研究工作。教学中，承担了大学生创新性实验、临床分子生物学、医学神经生物和生物化学等多门主干课的主讲工作。平时重视教学创新, 注重培养学生创新思维和实际动手能力，深获学生好评。2009年“大学生实践教学”荣获江苏省高等教育教学一等奖。指导大学生撰写论文有： 1 J. Neurosci. Res. 86(2008): 2733-2745. (SCI, IF=3.48)2 中国生物化学与分子生物学报25(2009):316-3203 医学研究生学报22（2009）:531-5354 医学分子生物学杂志 5（2008）:169-173 5 医学综述 15（2009）:25-28等一、 申请理由（一）
4、 团队基本条件本创新团队由南京医科大学七年制临床医学六位同学组成。三年的学习，我们积累了大量的基础医学知识；接触了一些临床的课程；掌握了基本的分子生物学技术。学校的优秀氛围，老师的殷切教导，自身的不断提高，使得我们不仅仅满足于书本上的知识，开始对疾病的发生、发展、治疗与预防产生浓厚的兴趣，时常提出一些疑惑，争相发表各自的见解，希望探求医学的真谛。同时，学校丰富的实验教学，开放的实验室，自主学习的平台也锻炼了我们的动手能力，思维能力和创新能力。因此，我们日益希望参与到以实践为特点的医学科学研究中，进一步夯实自身基础知识，锻炼自身基本技能，形成缜密的逻辑思维能力，精益求精，不断发展。团队主持人柳超
5、，现任06级七年制临床四班班长，善于思考，勤于动手。大二暑假在校细胞生物学与医学遗传学系李建民教授指导下进行科研培训，大三上学期在校国家级实验教学示范中心吴晓燕老师指导下完成了绿色荧光蛋白（GFP）在哺乳动物细胞中表达的实验，目前正在该中心培养293细胞。在校两年期间获两次二等奖学金。孙贤，现担任06级七年制临床四班副班长，成绩优异，动手能力强，学习踏实，在校期间获二等奖学金、一等奖学金及费孝通奖学金。赵正宏，现为06级七年制临床四班学习委员，成绩优异，思维敏捷，大二暑假与柳超一起在李建民老师实验室进行培训，期间表现出较强的理解能力与悟性，在校两年分别获二等、三等奖学金。钱敏，曾是06级七年制
6、临床三班团支书，动手能力强，大二上半学期完成了一篇生理学自设计实验，有相当的全局管理能力以及组织实施能力，在校两年获两次三等奖，现已发展为中共预备党员。奚晓雪，她是06级七年制临床三班学习委员，性格细腻，善于处理数据，虽没有经过科研培训，但她扎实的基础知识为其提供一定保障，在校两年获两次二等奖学金。钱莹莹，成绩名列前茅，英语及计算机水平较高，在校期间获二等奖学金、一等奖学金及扬子江奖学金。团队各成员都将坚持不懈，开拓创新，希望通过这次实践创新训练培养科学素养，增强科研能力。（二） 立项依据（研究意义，国内外研究现状与存在问题，研究目标和创新之处）（1） 国内外研究现状与存在问题：口服葡萄糖比静
7、脉注射更能促进体内胰岛素的释放，因为食物能刺激小肠分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，继而刺激胰岛-细胞分泌胰岛素，稳定体内血糖环境1。Exendin-4是近年来开发的GLP-1类似物，被证实能促进胰岛细胞功能增强和作用中枢神经系统抑制机体食物摄取2，是治疗型糖尿病的有效药物。最新研究发现3：Exendin-4也能减轻组织应激损伤，对帕金森综合症和缺血性脑卒中等中枢神经病变有很好的治疗作用，但其机制不明。缺血性脑卒中是糖尿病的重要并发症和主要致死致残因素4，据统计糖尿病性脑卒中的发生率是非糖尿病患者的3倍以上 1。持续高血糖除诱发阻塞性脑缺血损伤外，也能刺激体内炎症因子如IL-6、TNF-、
8、CRP、MIF的生成，激活胞内损伤信号通路；还能诱导线粒体电子传递链超氧化物产生过量和还原剂的减少，加剧缺血性脑损伤1。既然exendin-4能用于糖尿病的治疗，那么它对糖尿病的严重并发症-缺血性脑损伤是否有潜在作用呢？ 通过查阅文献，我们了解到，作为GLP-1模拟物，exendin-4能直接激活GLP-1受体，上调腺苷酸环化酶，增加胞内cAMP生成，激活多种保护信号蛋白5。另外exendin-4也能抑制炎症因子诱导的JNK信号级联，阻止胰岛细胞损伤6，这种抑制效应并与PKA的活性上调密切联系。JNK信号通路激活是缺血性神经损伤的重要因素，其活性抑制能有效减轻脑损伤，促进脑的学习和记忆功能的恢
9、复7。同时，GLP-1受体在脑内表达，并能介导GLP-1生物学效应。因此，我们有理由认为：exendin-4对糖尿病引起的缺血性脑损伤有潜在的治疗作用。我们推测exendin-4对糖尿病性脑缺血损伤的治疗作用，不仅与exendin-4改善胰岛细胞功能，降低体内血糖浓度有关，也能通过cAMP的生成，直接激活中枢神经细胞的保护信号蛋白PKA，抑制JNK信号级联，阻止缺血性脑损伤。本项目研究拟采用脑室给药，观察exendin-4对大鼠糖尿病性脑缺血损伤的治疗效果，同时结合GLP-1受体抑制剂（exendin-9）和PKA抑制剂（H-89），研究exendin-4能非依赖血糖降低的激活cAMP-PKA
10、通路抑制JNK损伤性信号级联。（2） 研究意义该研究能揭示exendin-4对糖尿病性脑卒中的潜在治疗作用及其可能的机制，同时也拓展新药的使用范围，为临床治疗糖尿病性脑病提供新的治疗手段和方法。（3） 参考文献1 Allport LE, Baird TA, Davis SM. Hyperglycaemia and the ischaemic brain: continuous glucose monitoring and implications for therapy. Curr Diabetes Rev 4(2008): 245-57 2 Wang W, Walker JR, Wang X
11、, Tremblay MS, Lee JW, Wu X, Schultz PG. Identification of small-molecule inducers of pancreatic -cell expansion. PNAS 106(2009): 1427-32.3 Li Y, Perry T, Kindy MS, Harvey BK, Tweedie D, Holloway HW, Powers K, Shen H, Egan JM, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK, Mattson MP, Hoffer BJ, Wang Y, Greig N
12、H. GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsonism. PNAS 106(2009): 1285-90.4 Buteau J. GLP-1 receptor signaling: effects on pancreatic beta-cell proliferation and survival. Diabetes Metab 34 (2008):S73-7.5 Bruba
13、ker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 45(2004): 2653-9.6 Ferdaoussi M, Abdelli S, Yang JY, Cornu M, Niederhauser G, Favre D, Widmann C, Regazzi R, Thorens B, Waeber G, Abderrahm
14、ani A. Exendin-4 Protects -Cells From Interleukin-1Induced Apoptosis by Interfering With the c-Jun NH2-Terminal Kinase Pathway. Diabetes 57(2008): 1205-15.7 Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics. Brain Res Rev 54(2007): 34-66.（4） 研究目标：1.阐明脑室给予exendin-4对糖尿病性脑缺血损伤的治疗效果。2.探明脑室注射exendin-4能非依赖血糖降低的激活PKA，抑制JNK信号级联，减弱糖尿病性脑缺血损伤。（5）创新之处1.拓展新药exendin-4对疾病治疗的使用范围。阐明exendin-4非依赖血糖降低、直接抑制糖尿病性脑缺血损伤的分子机制。2.采用动物模型，有效模拟糖尿病严重并发症-缺血性脑中风，研究更接近临床治疗机制。
