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1、乙肝肝硬化诊疗,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,肝脏结构与肝炎病理,南方医院感染内科肝炎基础实验室,肝,胆管,门静脉,肝血窦,毛细胆管,肝板,中央静脉,肝动脉,图 肝移植术所摘除的病肝,慢性乙肝感染的自然史,急性 感染,慢性携带,痊愈,3050 年,慢性肝炎,非活动性,活动性 进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代偿性肝硬化,中国人HBV感染的自然病程,免疫耐受期,免疫清除期,非活动性 携带状态,持续稳定,反复清除,肝硬化,肝衰竭,肝 癌,( HBeAg + / ),HBV结构,外膜,HBsAg表面抗原
2、,核壳,DNA核酸,HBcAg 核心抗原 HBeAg e抗原,HBV 生活史,乙肝新三步曲,转氨酶升高 ALT/AST,病毒定量 乙肝“两对半” 病毒变异,B超/CT 病理,乙 肝 病 毒 + 抗病毒免疫,肝脏 炎症,肝硬化 肝衰竭 肝 癌,乙型肝炎发病机理,非病毒直接细胞病变致病 免疫介导致病（肝细胞损伤） 肝炎反复活动 病 毒 抗病毒 复 制 免 疫,乙型肝炎发病机理,肝炎静止期（小三阳） 病毒携带（大三阳） 病 毒,免 疫,复 制,病 毒,复 制,免 疫,乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素 乙肝病毒复制是肝纤维化的启动因素 乙肝病毒复制是肝癌超高危因素 相对危险度 HBeAg +/HBeA
3、g-： 60.2/9.2 常规护肝、抗纤维化治疗效果有限,抗乙肝病毒治疗是关键,对肝纤维化的可能干预途径,阻止肝纤维化的有效治疗,主要治疗手段-针对原发病的病因治疗 抗炎症治疗及抑制肝内ECM生成 促进ECM的降解等,抗病毒治疗意义,乙肝抗病毒治疗是阻止疾病进程的第一环节 抗肝纤维化的基础 阻止病程进展与防止HCC的发生,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8
4、,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换 临床结局的影响,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,
5、2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者 获得持续应答后的远期益处,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,18%,8%,NA抗病毒治疗能有效延缓肝病进展,8.8%,3.4%,
6、NA抗病毒治疗能降低Child-Pugh评分,7.4%,3.9%,NA抗病毒治疗能降低HCC发生率,拉米夫定治疗时桥样纤维化改善 （HBV YMDD 变异株感染者）,治疗前,治疗24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,肝纤维化诊断方法回顾,肝组织活检 诊断肝纤维化的“金标准” 肝组织病理分级（）分期（） 肝活检误诊率达20，严重并发症相关死亡率为0.01%,血清学,无创性肝纤维化诊断方法,影像学,非肝脏特异性， 对排除肝硬化诊断有一定意义， 不能对肝纤维化分级进行准确分级。,对诊断中晚期肝硬化有一定意义。,直接血清指标：细胞
7、外基质 PICP PIII NP IV 胶原 层粘连蛋白 HA YKL-40 胶原酶 胶原蛋白酶 TGF- MMPs TIMPs等,间接血清指标：肝脏功能相关指标综合分析 ALT AST/ALT PLT PT GGT （ARPI Fibrotest Forn Actitest）等,肝纤维化血清指标,评估治疗的疗效和预示疾病的进展 PIIINP YKL-60 ：预示生存率降低 HA PIIINP ：预示原发性胆汁性肝硬化的进展 HA :丙肝患者预后的评估，与CTP评分相关 直接血清纤维化指标的局限性,非肝脏特异性 受排泄、炎症因素的影响 反应基质的代谢，而不仅仅反应基质的沉积,与严重肝纤维化有明
8、显相关性，不能对肝纤维化进行准确分级,肝纤维化影像学指标,B 超 回声分布 血管走行 胆囊 脾脏大小 脾静脉 门静脉,CT 肝脏各叶大小 门静脉的宽度 包膜 回声分布 血管走行 脾脏大小 脾静脉 门静脉,对诊断中晚期肝硬化有一定意义； 对诊断早期肝硬化及轻度肝纤维化无意义,受影像医师的主观判断的影响,FibroScan-瞬时弹性记录仪,利用肝脏硬度来判断肝脏纤维化程度 通过用50 mHZ波的剪切流速,分析多个部位25cm范围的肝脏组织 结果转换成弹性值 (千帕kPa) 要求:成功率60%以上,偏差值低于测量值中位数1/3,FibroScan 肝纤维扫描仪,肝活检 1/50 000 肝脏 Fib
9、roScan 1/500 肝脏,无禁忌证； 5分钟内完成; 结果以kPa表示.,4cm,1cm,探 头,视 频 图 象,合 格 图 像,不同疾病状态的FibroScan弹性值,肝功能Child-Pugh（CP）评分: CP 6为A级，79分为B级， 10分为C级,FibroScan 与肝组织病理对照,肝组织活检例 活检后个月内进行Fibroscan检测,ROC曲线 （Receiver Operating Characteristic） 受试者工作特征 ROC曲线,肝组织纤维化与Fibroscan值关系,横 轴：特异性 纵 轴：灵敏性 连接各测定点绘制曲线，计算曲线下面积 面积越大，诊断可信度（
10、价值）越高。,F1,ROC曲线下面积=0.819, P=0.000,ROC曲线下面积=0.909, P=0.000,F2,ROC曲线下面积=0.890, P=0.000,F3,ROC曲线下面积=0.910 P=0.000,F4,弹性值与 肝脏纤维化相关性高； 严重肝脏炎症相关； 肝脏脂肪变性无关。,Fibroscan 临床价值 小于 7 kPa 排除肝硬化 大于17 kPa 肝硬化 7 17 kPa 需肝活检病理,肝组织纤维化与Fibroscan值关系,肝硬化治疗,抗病毒治疗 慢性乙肝肝硬化 1.有炎症活动和/或病毒活跃复制（NA or IFN） 2.NA预防性治疗 慢性丙型肝炎肝硬化，代偿期 小剂量IFN长疗程治疗。,肝硬化治疗,中成药抗纤维化治疗 1.鳖甲软肝片；安络化纤丸 等众多 2.多未经循证医学证明疗效,小 结,肝硬化是多种原因导致肝长期或严重损害的结局； 肝硬化的诊断从有创技术向无创技术发展； 早期肝硬化是可逆的； 抗病毒治疗能有效预防慢性乙肝或丙肝所致肝硬化 抗纤维化中成药众多，多未经循证医学证明疗效,
