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1、1 肿瘤肿瘤的有效治疗的有效治疗 2 传统化疗药物传统化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物 PD-1 外科 疗法 放射 疗法 化学 疗法 免疫 疗法 抗癌药物的发展历程抗癌药物的发展历程 古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮”古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮” 40年代的芥子气年代的芥子气烷化类药物治疗肿瘤烷化类药物治疗肿瘤 60年代年代Fluorouracil类似物的发现类似物的发现 70年代年代Adriamycin的临床应用的临床应用 80年代年代Cisplatin 的广泛临床使用的广泛临床使用 90年代年代Taxel和拓扑异构酶抑制剂的出现和拓扑异构酶抑制剂的出现 基因药物研究深入和临床使
2、用基因药物研究深入和临床使用 细胞毒细胞毒分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 Gleevec Avastin 20112011 Iressa 氮氮芥芥 淋巴瘤淋巴瘤 叶酸叶酸 白血病白血病 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 绒毛癌绒毛癌 烷化剂烷化剂 环磷酰胺环磷酰胺 联合化疗联合化疗 手术手术+化疗化疗 顺铂顺铂 实体瘤实体瘤 紫杉醇紫杉醇 靶向治疗靶向治疗“生物导弹”“生物导弹” 5 靶向治疗，靶向治疗，targeted therapy：在肿瘤分子细胞生物学的：在肿瘤分子细胞生物学的 基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异或相对特异 的的)结构分子结构分
3、子如如细胞受体、关键基因和调控分子细胞受体、关键基因和调控分子为为靶标从而靶标从而 选择性选择性杀死肿瘤细胞杀死肿瘤细胞的治疗方法。的治疗方法。 肿肿瘤细胞靶向治瘤细胞靶向治疗：疗：利用肿利用肿 瘤细胞表面的特异性抗原或受体瘤细胞表面的特异性抗原或受体 作为靶向作为靶向 肿肿瘤血管靶向治瘤血管靶向治疗：疗：利利用肿用肿 瘤区域新生毛细血管内皮细胞表瘤区域新生毛细血管内皮细胞表 面的特异性抗原或受体起作用面的特异性抗原或受体起作用。 靶向药物（给药系统）靶向药物（给药系统） 6 是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。目的是是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。目的是 使药物或其载体能瞄准特定的病变部
4、位，并在目使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目 标部位蓄积或释放有效成分。标部位蓄积或释放有效成分。 靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的 浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减 少对正常组织、细胞的伤害。少对正常组织、细胞的伤害。 分子靶向药物与传统化疗药物的对比分子靶向药物与传统化疗药物的对比 传统化疗药物传统化疗药物分子靶向药物分子靶向药物 作用靶点作用靶点DNA,RNA或蛋白质或蛋白质 特定蛋白分子，核苷酸片断特定蛋白分子，核苷酸片断 选择特异性选择特异性差差强强 治疗效果治疗效果差别很
5、大差别很大效果明显效果明显 不良反应不良反应消化道和造血系统消化道和造血系统独特反应独特反应 19971997年年1111月月, ,美国美国FDAFDA批准批准GenentechGenentech公司的公司的RituximabRituximab （美罗华、利妥昔单抗（美罗华、利妥昔单抗) )用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤 （NHLNHL）, ,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。 自自19971997年来，美国年来，美国FDAFDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向批准已用于临床的肿瘤分子靶向 制剂已制剂已有有近近5050种种，取得，取得了极好的社
6、会与经济效益。了极好的社会与经济效益。 分子靶向治分子靶向治疗疗需要解决需要解决 寻找特异性寻找特异性 靶点靶点 肿瘤诊断肿瘤诊断 癌基因突变癌基因突变 人源化人源化 分子靶向分子靶向治治疗疗 是一种对恶性表型非常重要的大分子是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性具有生物相关性 能在临床标本中重复检测能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性与临床结果具有明显相关性 理想的肿瘤靶点具有以下特点：理想的肿瘤靶点具有以下特点： 理想的分子靶向药物理想的分子靶向药物 第10页 高亲合力高亲合力 高通透性高通透性 高特异性高
7、特异性 高同源性高同源性 高稳定性高稳定性 理想的靶向药物理想的靶向药物 分子靶向药物的共同特点分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLTDLT）和最大）和最大 耐受量（耐受量（MTDMTD） 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择 性和有效性性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 癌基因依赖癌基因
8、依赖(Oncogene Addiction)： 肿瘤的发生和发展依赖于某一特 定癌基因的现象Weinstein于 2002年提出 癌基因依赖型肿瘤：癌基因依赖型肿瘤： OncogeneCancer MYCLymphoma, Leukemia RASPancreatic, thyroid, colon, NSCLC HER2Breast, ovarian, NSCLS B-RAFMelanoma, thyroid, colorectal EGFR NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas ABLCML PDGFRGlioma, GIST KITGIST PGFR3
9、Myeloma ALKALCL AURORA kinaseColon, breast RETThyroid Osteogenic sarcoma Osteocytes 癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达 乳腺癌与乳腺癌与HER2 靶向靶向HER2的单克隆抗的单克隆抗 体体首个用于临床首个用于临床 的分子靶向药物的分子靶向药物 首次于首次于1998年被年被FDA 批准用于批准用于
10、HER2阳性的阳性的 转移性乳腺癌的治疗转移性乳腺癌的治疗 单药或与细胞毒类药单药或与细胞毒类药 物物Taxol联合用于转移联合用于转移 性乳腺癌的一线治疗性乳腺癌的一线治疗 靶向靶向HER2的单克隆抗体的单克隆抗体Herceptin 第第9号染色体上的号染色体上的Abl 原癌基因与第原癌基因与第22号染号染 色体上的色体上的Bcr基因相基因相 互易位形成融合基因，互易位形成融合基因， 引起蛋白激酶持续性引起蛋白激酶持续性 激活激活 90%以上慢性粒细胞以上慢性粒细胞 性白血病患者骨髓细性白血病患者骨髓细 胞中存在特征性的费胞中存在特征性的费 城染色体城染色体 慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白
11、血病(CML)与与BCR-ABL 用用药药 专一性强专一性强 毒副作用小毒副作用小 对正常细胞影响很小对正常细胞影响很小 2001年年5月月FDA批准批准 Gleevec上市，用于治上市，用于治 疗慢性粒细胞白血病疗慢性粒细胞白血病 靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制剂的小分子抑制剂Gleevec 丝丝-苏氨酸激酶苏氨酸激酶, 是是RAS通路下游通路下游MEK 的主要激活因子的主要激活因子 60的恶性黑色素瘤中存在的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变突变 90%B-RAF突变为持续活化的突变为持续活化的V600E突变突变 Nature Reviews Molecular Cell Biology
12、, 2004 缬氨酸缬氨酸谷氨酸谷氨酸 恶性黑色素瘤与恶性黑色素瘤与B-RAF Flaherty et al. N Eng J Med, 2010 Plexxikon公司研发的靶向公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体突变体 的抑制剂的抑制剂 口服有效，目前处于临床口服有效，目前处于临床III期研究期研究 对对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者突变的恶性黑色素瘤患者 有效有效 PLX4032 B-RAF抑制剂抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤治疗恶性黑色素瘤 Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2
13、010 Solit and Sawyers, Nature, 2010 40%患者使用患者使用8-12个月后产生显著耐药个月后产生显著耐药 耐药机制一：通过耐药机制一：通过COT 激活激活MEK 耐药机制二：通过耐药机制二：通过RTKs例如例如PDGFR 代偿代偿MEK下游信号通路下游信号通路 潜在问题潜在问题耐药性产生耐药性产生 常见分子靶向药物的应用常见分子靶向药物的应用 按分子大小分类按分子大小分类 小分子靶向药物小分子靶向药物 大分子靶向药物大分子靶向药物 按作用机制分类按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗激酶阻断靶向治疗（TKITKI） 抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗 放放
14、射免疫射免疫靶向治疗靶向治疗 凋亡激动靶向治疗凋亡激动靶向治疗 肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类 按靶点多少分类按靶点多少分类 单靶点靶向药物单靶点靶向药物 多靶点靶向药物多靶点靶向药物 按治疗模式分类按治疗模式分类 单用靶向药物单用靶向药物 联合靶向药物联合靶向药物 生物化疗生物化疗/ /生物放疗生物放疗 放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗 单克隆抗体：利妥昔单抗、曲妥珠单抗等单克隆抗体：利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 小分子激酶抑制剂：伊马替尼、吉非替尼等小分子激酶抑制剂：伊马替尼、吉非替尼等 分子靶向抗肿瘤药物主要分类分子靶向抗肿瘤药物主要分类 细胞信号转导细胞信号转导 肿瘤新生血管
15、生成肿瘤新生血管生成 胞外基质胞外基质 细胞周期细胞周期 细胞凋亡细胞凋亡 DNA损伤修复系统损伤修复系统 泛素化泛素化-蛋白酶体系统蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统表观遗传修饰系统 肿瘤代谢肿瘤代谢 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂 丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路 MAPK信号通路信号通路 分子靶向抗肿瘤药物分类分子靶向抗肿瘤药物分类 分子靶向抗肿瘤药物分类分子靶向抗肿瘤药物分类 作用主要环节作用主要环节作用机制或靶点作用机制或靶点代表性药物代表性药物 细胞增殖细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制细胞周期蛋
16、白依赖性激酶(CDK)、 Cyclin活性活性 HMK1275 细胞调亡细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson 肿瘤转移、侵袭肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat 致病基因致病基因抑制突变基因产物形成抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，反义寡核苷酸，SiRNA 修复、敲除致病基因修复、敲除致病基因同源重组，基因敲除同源重组，基因敲除 肿瘤耐药肿瘤耐药P-gpXR9576 MRP,LRP,GST,PKC,TopoII 信号传导通路信号传导通路PKCISIS 3521 RAS途径途径EGFR，PDGFR等等 Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777 血管生成血管生成VEGF,
