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1、乙型肝炎十年研究进展专辑1.儿童乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围的健康问题。儿童时期感染，易发展成为慢性HBV感染，并在以后可能发展成肝硬化和肝细胞癌。阻断儿童时期的感染，将显著影响慢性HBV感染的流行及其不良后果的发生。深入了解儿童与成人在HBV感染的流行病学、自然史、临床特征、治疗的适应征、免疫预防等方面的差异，对不断改进儿童慢性HBV感染的治疗及预防新发感染十分重要。一、HBV感染在儿童中的流行和发生HBV的感染在世界范围内各个地区之间、民族之间均存在很大差异。在低发地区儿童HBV感染主要集中于高危人群，如来自流行国家的移民、静脉药瘾者、男性同性恋等。在美国，儿童感染HB
2、V的危险因素见表1。表1 美国儿童感染HBV的危险因素 母亲为HBV感染者生活于乙型肝炎高流行地区来自于乙型肝炎高流行地区的移民与慢性HBV感染者有家族性接触者青少年有感染的高危行为者在亚洲和非洲等高流行地区，儿童HBV高感染率归因于围产期和幼儿时的感染。对这一过程的干预可产生令人瞩目的结果。在台湾，1984年，免疫接种被引进以前，婴儿HBsAg阳性占5%，2岁儿童HBsAg阳性占10%。经普遍的新生儿疫苗接种后，15年后，15岁以下儿童HBsAg阳性率下降到0.7%。在美国也观察到了同样的效果。通过免疫措施和避免危险行为，过去10年间乙型肝炎年感染病例数已从20万例/年 下降到7万9千例/年
3、。从1986年到2000年，19岁儿童急性乙型肝炎发病人数下降了80%以上。二、儿童感染HBV的途径除通过成人感染的途径外，最特殊是儿童可经垂直传播被感染。这种传播更易造成慢性感染，却很少引起急性有症状的肝炎。如果母亲HBsAg和HBeAg均阳性，其新生儿HBV感染率为85%90%。即使母亲HBeAg阴性，新生儿仍可能被感染。绝大多数感染发生在母亲为慢性感染者的情况下，但如果母亲在怀孕79个月或是临产时感染HBV，婴儿也可能会被感染。尽管已从母乳中分离出了HBsAg，但是母乳喂养和人工喂养的婴儿感染率相似。所以，有学者认为，对围产期内有被感染危险的婴儿除了接受免疫接种外，仍建议母乳喂养。经垂直
4、传播感染HBV的儿童对HBV会产生免疫耐受，具体机制还不清楚。尽管这些儿童的病毒特异性T细胞对HBV有反应，但并不清除病毒。在免疫耐受阶段，HBeAg被高浓度表达，由于HBeAg与核心抗原有相同的抗原决定簇，所以在胸腺水平同样也会诱导产生对HBcAg的免疫耐受。慢性感染患者体内的病毒特异性T细胞在水平很低时就可以检测出，在发生HBeAg血清学转换时其效力和特异性增强。即使在出生时未被感染，儿童在以后与被感染的家族成员和其它人员接触时仍可能被感染。这种方式称为水平传播。确切的感染机制尚未明了，但共用卫生用具如牙刷甚至共嚼口香糖都被认为是危险的行为。对青少年来说，性接触和共用注射针具同样是感染的高
5、危因素。三、儿童感染HBV的临床特征与成人一样，儿童的急性感染过程也不尽相同。在婴儿，尽管有暴发性乙型肝炎的个案报道，绝大多数是无症状的。在推行普遍的疫苗接种之后，台湾婴幼儿暴发性乙型肝炎的病死率从19751984年的5.36/下降到19851998年的1.71/。婴幼儿感染HBV后可患GianottiCrosti综合征，其特征为面部、四肢和躯干以丘疹为主的皮炎。这可能是该年龄组感染HBV相关的唯一临床表现，当然此综合征也可能与其它病毒感染有关。稍大儿童急性感染后可出现轻微的全身症状或严重的肝炎。人体感染HBV后发展成为慢性感染的比例与感染时的年龄相关：婴儿期感染90%以上会发展成为慢性感染，
6、而成人只有5%，儿童介于两者之间。大多数HBV慢性感染的儿童可以正常生长发育，除非发生肝硬化或肝细胞癌，儿童慢性感染的症状并不明显。有时会有肝外疾病，比如膜增生性肾小球肾炎。四、儿童感染HBV的自然史大多数亚洲儿童是在围产期被感染的，其HBeAg阳性，病毒高水平复制，但临床表现轻微。3岁以下感染儿童每年只有不到2%会发生E抗原的血清学转换，3岁以上儿童4%5%。即使如此，到10岁时仍有76%的儿童HBeAg阳性。与成人一样，儿童在发生血清学转换之前会先有转氨酶水平的升高，之后恢复正常。只有发生了E抗原血清学转换的儿童才会清除HBsAg，但每年只有0.56%。与亚洲儿童相比，西方慢性感染的儿童往
7、往在20岁之前能够在血清中清除HBeAg和HBV DNA。能够清除HBeAg的儿童早期转氨酶水平会较高。有些儿童能够同时清除HBsAg，因此不再发生病毒的复制。这与西方儿童感染时的年龄较大，免疫系统更为健全有关。慢性感染儿童发生肝硬化者不常见，代偿肝硬化更少见。1986年，意大利的一项研究表明，292名儿童中有10名(3.4%)发生了肝硬化，且其ALT水平正常(平均年龄4.03.3岁)。其余282名儿童随访1-10年，未发现有肝硬化发生。慢性乙型肝炎患者发生肝硬化后，肝细胞癌的发病率是10005000/(每年1%5%)。大多数患肝细胞癌的儿童会在此前很快从肝炎期进展至肝硬化期。在台湾，免疫接种
8、措施已对儿童肝细胞癌的发病产生了积极作用。69岁儿童肝细胞癌年发病率19811986年为0.7/，19861990年下降到0.57，19901994年进一步下降到0.36。目前对HBV慢性感染的儿童肝细胞癌的发病还没有进行常规的血清AFP水平及肝脏超声检查监测。五、HBV感染儿童的治疗对急性乙型肝炎患儿，主要是对症支持治疗，大多数患者能够完全康复。无论是儿童或成人的暴发性肝炎，抗病毒治疗的作用尚未被系统的研究。儿童慢性乙型肝炎的治疗原则见表2。与成人相比，由于年龄和感染模式的不同，在免疫耐受和病程进展方面也尽不同。所以，对成人慢性感染的治疗的研究不可直接用于指导儿童的治疗。表2 儿童慢性乙型肝
9、炎的处理原则1. 确定是否为慢性感染：至少两次检出HBsAg阳性，间隔至少半年以上2. 每612个月查一次ALT3. 对持续ALT异常的儿童考虑进行治疗4. 体检监测慢性肝病的体征5. 对ALT正常的儿童，每年检测HBeAg和抗HBe以明确有无血清学转换，无需连续检测HBV DNA6. 确保其他家族接触者接受免疫接种7. 监测肝细胞癌的发生：查血清AFP和行肝脏超声检查目前，在美国干扰素和拉米夫定已被批准用于儿童和成人乙型肝炎的治疗，在欧洲、亚洲和拉丁美洲拉米夫定尚未被许可用于儿童的治疗。1、干扰素研究表明，在西方国家，干扰素治疗HBV慢性感染的儿童，HBV DNA阴转或E抗原血清学转换的比例
10、为20%58%，而对照组仅8%17%。在亚洲国家，其HBV DNA阴转或E抗原血清学转换的比例只有3%17%。但是对转氨酶水平升高的儿童，在一项大规模的多国家参与的、随机、对照试验中， 2b干扰素治疗后HBeAg的阴转率在亚洲(22%)、欧洲和北美洲(26%)之间并无统计学差异。如果选择13岁以下、转氨酶水平升高、HBV DNA水平适中(10-200pg/ml,斑点杂交法)的儿童进行干扰素治疗，无论种族，均最有可能产生良好应答。上述试验中，儿童接受干扰素的剂量是36MU/m2(最大剂量10 MU/m2)，每周3次，疗程6个月。其中23%的儿童因为骨髓抑制或发热而减量。有人认为，泼尼松应用后撤药
11、会使乙型肝炎程度加剧，同时也使病人对干扰素更加敏感。但是在应用淋巴母细胞干扰素治疗儿童慢性乙型肝炎的一项双中心、双盲的随机对照试验中，干扰素治疗之前应用糖皮质激素对HBeAg的血清学转换并无影响，大剂量应用干扰素对提高病毒清除率亦无帮助。对2项干扰素治疗儿童慢性乙型肝炎研究的meta分析显示，干扰素治疗后E抗原血清学转换率高于不治疗者。通过随机对照试验分析可获得对治疗产生应答儿童的人数。如以治疗前ALT水平大于正常值上限两倍选择病人，每2.5个接受治疗的儿童有1个能够清除病毒。如所有被感染的儿童均接受治疗，这一比例将是7.1:1，如以HBeAg的清除为治疗终点，这一比率为8:1。研究表明，有1
12、0%的成人和儿童在接受干扰素治疗后血清中HBsAg可被清除，如不接受治疗只有1%。对干扰素治疗应答的成人在以后的长期随访(1.111.5年)中患肝细胞癌的机会较无应答者和对照组显著减少。对接受治疗干扰素儿童的远期效果的报道甚少。几乎所有接受干扰素治疗的儿童患者在治疗初期都会发生流感样症状，减少初始剂量，第1周后再增加到6 MU/m2会减轻这些症状。39%的儿童可能发生骨髓抑制，特别是嗜中性白血球减少症。儿童在接受治疗后个性改变、易激等的报道较常见，亦有在治疗过程中体重增加的报道。上述改变停药后可恢复。在儿童由于药物副作用而终止治疗者少见。长期研究未发现干扰素对生长曲线和生长速度有影响。2、拉米
13、夫定在一项为期52周的应用拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的随机、双盲和安慰剂对照的多中心试验中，191名217岁儿童每天接受拉米夫定治疗，剂量3mg/kg(最大剂量100mg/d)。另97名儿童接受安慰剂。所有儿童均满足HBsAg阳性至少6个月以上，HBeAg阳性，抗HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT水平大于正常值上限1.3倍但小于500IU/L。治疗组有23%(n44)HBV DNA和HBeAg阴转，而安慰剂组只有13%(n12)(p0.05)。在第1年即产生应答的儿童中有82%发生于治疗6个月时。与干扰素治疗一样，ALT水平高和肝活检提示组织学炎症活动程度高的儿童更有可能产生应答。未见拉
14、米夫定对儿童生长发育产生影响。治疗组与安慰剂组的副作用相似。19%(31/166)病例产生了YMDD变异。迄今尚无接受拉米夫定治疗儿童发生严重不良反应的报道。撤药后导致患儿病情恶化亦未见报道，但相关的研究正在进行之中。拉米夫定用于儿童治疗的疗程尚有待进一步明确。联合应用干扰素和拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效仍有待探索。新的抗HBV药物如聚乙二醇化干扰素和其它核苷类似物对儿童慢性乙型肝炎的治疗作用尚无研究报道。六、儿童HBV感染的预防预防HBV感染，包括急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎的并发症，必须阻断婴儿和儿童时期的感染。仅对高危人群采取免疫预防并不能阻断HBV的传播。推荐对婴幼儿及青少年进行全
15、面免疫接种。免疫接种推行之前，19751984年美国婴幼儿暴发性乙型肝炎的死亡率是5.36/,而在推行之后，19841998年间下降到1.71/。95%以上的婴幼儿和青少年在接受常规3次免疫接种后会产生保护性抗体(抗HBs)。对母亲是慢性感染者的幼儿至1215个月龄时应检测HBsAg和抗HBs，以确定免疫接种是否成功，如不成功应决定是否治疗或再次免疫接种。对行血液透析的患者及合并感染HIV或有其它免疫缺陷疾病的儿童，也应进行免疫后应答的检测。在香港进行的一项为期12年的前瞻性随机对照研究表明，在随机应用酵母基因工程疫苗或血浆提取的疫苗的318名儿童中， 12年后有80%的接种者产生的抗HBs滴度仍大于10mIU/ml。即使未检出抗HBs者， HBsAg也为阴性。因此，研究者认为，常规3次免疫接种后，由于抗体有再生功能，勿需再加强免疫。乙型肝炎疫苗最常见的副作用是注射点疼痛(3%29%)和体温升高(超过37.7)(1%6%)。疫苗组与安慰剂组
