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1、【无外企！】CFDA公布临床核查第三批结果！ 总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告（2016年第92号）发布日期：2016-04-29根据关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（国家食品药品监督管理总局公告2015年第117号）和关于开展药物临床试验机构自查的公告（国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委、总后勤部卫生部公告2015年第197号）要求，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，现将有关情况公告如下：一、经核查，浙江柏康药业有限公司申报的头孢呋辛酯胶囊（受理号：CYHS1290050），贝达药业股份有限公司申报的苯磺酸氨氯
2、地平片（受理号：CYHS1290046），北京康辰药业股份有限公司申报的注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216），武汉同济现代医药有限公司申报的丙酸倍氯米松气雾剂（受理号：CYHS1190003），深圳海王药业有限公司申报的盐酸帕洛诺司琼注射液（受理号：CXHS1100042），上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司申报的噻康唑软膏（受理号：CXHS1100007）等6个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据药品注册管理办法有关规定，对上述6个药品注册申请不予批准。二、2个药品注册申请中生物等效性试验数据存在的主要问题是：（一）
3、头孢呋辛酯胶囊（受理号：CYHS1290050），申请人为浙江柏康药业有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位为浙江大学医学院附属第一医院。1.浙江大学医学院附属第一医院于2011年4月10月期间进行了2次头孢呋辛酯胶囊的生物等效性评价，第一次试验结果不等效，第二次试验结果等效，申报用于审评的数据采用第二次试验结果。前后两次使用的受试制剂的批号和药检报告相同，但现场检查发现两次使用的受试制剂在外观和性状上具有显著差异，现场参照中华人民共和国药典头孢呋辛酯胶囊含量测定项下标准进行测定，证实上述两受试制剂与参比制剂含量的比值分别为85.7%、100.5%，差异明显。两次用于生物等效性试验的受试
4、制剂不真实，因此该制剂生物等效性试验的结论不可靠。2.分析批20110717的生物样本室温放置3小时稳定性考察中，低浓度质控样品重复进样2次，第一次不合格数据被弃用，且未在原始记录及总结报告中体现。3.4例筛选失败的受试者既无知情同意书也无原始病历；缺乏生物样本预处理、保存、转运以及液质联用仪（LC-MS/MS）使用等临床试验过程及分析过程的关键部分记录。（二）苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290046），申请人为贝达药业股份有限公司，药物临床试验机构和生物样本分析单位均为浙江大学医学院附属第一医院。1.在源计算机中发现分析批20111026中存在两张名为DR1_L_2.d的图谱且均运行
5、完成，但工作清单（worklist）中显示这两份图谱的进样时间分别为2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z，在同一分析批出现两个不合逻辑的进样时间。2.20111101分析批中的随行标准曲线样品被多次重复进样，如CAL-2进样2次、CAL-3进样3次、CAL-4进样4次，每个样品均选取最后一次进样结果纳入标准曲线计算；20111026分析批中考察了38个冻融稳定性样本，采用了9个有效数据；20111101分析批中随行质控15个，采用了4个质控数据，其余11个质控样本数据不合格。上述情况均未在原始记录及总结报告中体现。3.苯磺酸氨氯地平标准品接收日期为
6、2011年3月4日，但原始记录显示该批标准品首次称量日期为2011年3月1日；长期稳定性考察的母液称量过程不能溯源；实验中弃用的分析数据未在原始记录中记录和说明；缺乏临床试验过程及分析过程生物样本预处理、保存、转运以及LC-MS/MS、离心机使用等关键部分的记录。三、4个药品注册申请多中心临床试验数据存在的主要问题是：（一）注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216），申请人为北京康辰药业股份有限公司，治疗晚期头颈部鳞癌（含鼻咽癌）的多中心临床试验的药物临床试验机构共30家，抽取解放军总医院、复旦大学附属肿瘤医院、南方医科大学珠江医院、广州军区广州总医院、重庆市肿瘤医院等5家药物临床试
7、验机构现场核查。1.复旦大学附属肿瘤医院L052号受试者处方笺、发药登记表和病程记录显示第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均为1376.4mg，药品登记卡中药品支出数量（4支，400mg/支）印证该数据。但是，病例报告表（CRF）中第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均由1376.4mg修改为6882mg（试验方案规定用药剂量）。按照试验方案要求，如果受试者用药剂量小于方案规定剂量的50%，则该受试者不纳入符合方案集。该例受试者服药剂量修改后，被纳入了符合方案集。2.本品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市肿瘤医院L221号受试者的原始病历
8、、医嘱、CRF显示第一周期用药后，在2010年11月3日12日发生深静脉血栓，按美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）评定为4级，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件（SAE）；申请人提交的临床试验总结报告（2013年11月完成）中也没有上报该例SAE。3.解放军总医院未报不良事件（AE）3例次，广州军区广州总医院未报AE 3例次，重庆市肿瘤医院未报AE 3例次，南方医科大学珠江医院未报AE 2例次，复旦大学附属肿瘤医院未报AE 1例次。4.解放军总医院未报合并用药7例次，复旦大学附属肿瘤医院未报合并用药7例次，南方医科大学珠江医院未报合并用药1例次。5.南方医科大学珠江医院L1
9、08号受试者CRF的第5页填写肝磁共振成像（MRI）标识肿物最长径2.1cm1.6cm，但在原始病历中不能溯源相关数据；L087号受试者2008年7月7日在其他医院进行电子计算机断层扫描（CT）检查，既未保存原始CT报告，也无肿物大小数据原始记录，但CRF中记录为6.2cm。6.广州军区广州总医院入选标准中卡氏功能状态评分标准（KPS）评分结果仅在CRF中体现，在原始病历中找不到相关数据。7.解放军总医院试验药物输注装置由申请人提供，物品接收清单中未填写输注装置的批号，未存档输注装置的质检报告。8.复旦大学附属肿瘤医院L080号受试者的原始病历医嘱显示在使用试验用药品的同时，使用地塞米松联合止
10、吐药用于预防性止吐,但试验方案规定激素类药物不能用于预防性止吐。9.复旦大学附属肿瘤医院研究者在CRF中签名日期早于实验室检查单的报告日期。10.复旦大学附属肿瘤医院未完成试验的2例受试者按照完成试验纳入到符合方案集。11.复旦大学附属肿瘤医院L062号受试者第一、第二周期受试者处方笺、发药登记表显示注射用顺铂用量均为80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用顺铂用药剂量均记录为120mg。12.南方医科大学珠江医院药物发放记录表中有药品名称和数量的修改且无修改人签字和日期，有用铅笔记录现象；未见药物保存温度记录表和销毁记录。13.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院未建立药物保存温度记录。14
11、.本项目的知情同意书均无版本号。重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者签署的知情同意书内容不同（如：参加本项目的机构数量），格式不一致（如：有无见证人签字栏）。15.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者的知情同意书签署时间晚于随机号分配时间。2016年1月6日，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）与申请人北京康辰药业股份有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）复旦大学附属肿瘤医院修改CRF中盐酸诺拉曲塞的用量，并因此纳入PPS数据集的虚假数据问题；（2）重庆市肿瘤医院瞒报1例SAE的瞒报数据问题；（3）解放军
12、总医院3例次、复旦大学附属肿瘤医院1例次、南方医科大学珠江医院2例次、广州军区广州总医院3例次和重庆市肿瘤医院3例次AE漏记，解放军总医院7例次、复旦大学附属肿瘤医院7例次、南方医科大学珠江医院1例次合并用药漏记等数据不完整问题；（4）解放军总医院1例血常规检查，南方医科大学珠江医院1例肝脏MRI结果，重庆市肿瘤医院部分检验数据等数据不可溯源问题；（5）复旦大学附属肿瘤医院1例违规使用地塞米松，南方医科大学珠江医院药物发放记录表上有药品名称和数目的修改、有用铅笔记录现象等试验不规范情况。申请人和主要研究者要求对所沟通问题（1）不归纳为真实性问题，对其他问题无异议。（二）丙酸倍氯米松气雾剂（受理
13、号：CYHS1190003），申请人为武汉同济现代医药有限公司，治疗支气管哮喘有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床试验的药物临床试验机构共8家，抽取海南省人民医院、上海市肺科医院、包头市中心医院、兰州大学第一医院等4家药物临床试验机构现场核查，合同研究组织为北京万全阳光医药科技有限公司。1.海南省人民医院研究者修改了33、36、37、40、42号受试者的主诉症状，修改、添加符合入选标准诊断的症状描述，例如36号受试者，原始病历主诉为“反复气喘1年余”，添加主诉为“近来每天有症状，夜间哮喘症状1周/次，影响睡眠”。添加主诉后该例受试者符合入选标准。2.上海市肺科医院（组长单位）执行的
14、试验方案入选标准3为“诊断为支气管哮喘”，试验纳入了轻、中、重度支气管哮喘受试者；其他中心执行的试验方案中入选标准3为“诊断为轻中度支气管哮喘”，试验纳入了轻、中度支气管哮喘受试者。提交国家食品药品监督管理总局药品审评中心的试验方案为上海市肺科医院执行的试验方案。相关研究者并未对上述执行方案不一致的情况进行合理说明。3.包头市中心医院血、尿常规检查结果仅能与检验科留存整理后的电子版结果溯源，但067号受试者的1次治疗前尿常规及065068、085086、091092号受试者各1次，087089号受试者各2次，共计14次的血常规检查结果不能溯源。4.海南省人民医院入组20例受试者，所有受试者的主
15、要疗效指标肺功能检查结果均不能溯源。5.海南省人民医院34、36号受试者用药后无谷草转氨酶（AST，安全性指标及排除标准之一）检查结果。42、43号受试者用药前无AST检查结果，43号受试者用药后无血肌酐（Cr，安全性指标及排除标准之一）检查结果。6.海南省人民医院48、51号受试者的患者日记卡为后期整理所得。7.海南省人民医院筛选27例受试者，入选20例受试者，其中筛选失败的7例受试者无签署的知情同意书及与本试验相关的实验室检查结果。8.海南省人民医院试验用药品领用、分发原始记录均由研究者本人签名，无专业药品管理员签名。包头市中心医院，药物由研究医生本人发放。9.上海市肺科医院072075、
16、077080号受试者的知情同意书中研究者签名均为其他人员代签。078号受试者研究病历中研究者签名为其他人员代签。10.包头市中心医院于2009年3月启动该项目，主要研究者于2009年6月变更，变更情况未在伦理委员会备案；变更后的主要研究者无试验方案培训记录；2009年6月之前的CRF由变更后的主要研究者签字。11.兰州大学第一医院208、218号受试者访视2以及210、219号受试者访视3的患者日记卡中氨茶碱用药记录与药物发放回收记录不一致。2016年1月6日，核查中心与申请人武汉同济现代医药有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）组长单位上海市肺科医院执行的方案受试者入选标准与其
