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1、急性白血病的MICM分型和预后,白血病的概念,白血病是造血干/祖细胞发生恶变,白血病的概念,分化障碍 增殖失控 原始和幼稚细胞增生累积 凋亡受阻 浸润其它器官和组织 原始和幼稚细胞（白血病细胞）,白血病的概念,临床表现： 正常造血受到抑制：乏力、面色苍白、发热、出血 浸润：肝脾淋巴结肿大、皮肤、中枢神经系统等浸润,急性白血病分型,FAB分型: 细胞形态学及细胞化学染色 AML: M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7 ALL: L1、L2、L3 WHO分型: 2008年修订 MICM,世界卫生组织(WHO)AML分类,伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q2
2、2),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型,世界卫生组织(WHO)AML分类,不另做分类的AML,AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 /
3、急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病,AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别,1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。,造血系统疾病常用的诊断方
4、法,形态学(Morphology) : 细胞学：外周血涂片、骨髓涂片 组织学：骨髓活检、淋巴结活检 免疫学(Immunology ) ： 免疫组织化学 流式细胞学分析 细胞遗传学(Cytogenetics) ： 染色体核型分析、荧光标记探针的原位杂交(FISH) 分子生物学(Molecular) ： 白血病融合基因(PCR、RT-PCR) ；基因突变；克隆性基因重排；正常基 因表达水平过高（ DNA测序）,MICM,细胞学-骨髓涂片,细胞形态保存完好，各系、各阶段细胞分辨较容易 可能会出现干抽或稀释，影响诊断 不能观察骨髓组织的结构及其全貌。 不易察觉早期的肿瘤细胞浸润。,细胞学-骨髓涂片,形
5、态学 M,组织学-骨髓活检,常规做HE染色和网织纤维染色及HGE染色。 可以对细胞密度、组织结构、造血成分的比例及分化情况和间质情况等进行评估，不存在标本稀释问题。 肿瘤、骨髓纤维化、特别是骨髓增生性疾病的诊断非常重要。 细胞形态没有细胞涂片保存好。,组织学-骨髓活检,形态学 M,鞘液流动室,免疫学 I-流式细胞学,光散射检测原理,免疫学 I-流式细胞学,外周血白细胞分类,免疫学 I-流式细胞学,正常BM细胞的图形（CD45/SSC）,免疫学 I-流式细胞学,R8：幼稚细胞群，正常骨髓中此群细胞数量极低或空缺,正常骨髓细胞的流式分布,1：淋巴细胞区 2：中晚幼粒细胞区 3：单核细胞区 4：原始
6、幼稚细胞区 5：嗜酸细胞区 6：有核红细胞、 或 细胞碎片区,免疫学 I-流式细胞学,正常/白血病细胞免疫标志特点,干祖（原始细胞）：CD34、CD117、HLA-DR、CD38。 髓系：CD13、CD33、MPO、CD11b、CD16、CD64； 分化抗原：CD14、CD15。 T系：CD3、CD5、CD7，分化抗原：CD4、CD8。 B系：CD10、CD19、CD22、CD79a；分化抗原：CD20。,免疫学 I-流式细胞学,大多数情况下, B细胞系淋巴瘤CD19、CD20阳性，分化早期CD20阴性，CD10、CD34阳性；分化晚期CD5、CD23阳性,特征性表型,成熟B淋巴细胞：CD10
7、（-），CD20（+）； 单核细胞：CD14（+）； T淋巴细胞： CD3（+）； AML-M3特点：符合髓系：CD13、CD33均(+)；淋系（CD3、CD20等）为阴性；单核系（CD14）为阴性；原始细胞标记（ CD34、CD117、HLA-DR、 CD11b、CD38）为阴性。,免疫学 I-流式细胞学,各系发育特征,泛B标志：CD19，HLA-DR，cCD79a/CD22；幼稚B标志：CD34，TdT，CD10；成熟B标志：CD23，CD5。 泛T：CD2，CD5，CD7,cCD3；幼稚T：CD34，TdT，CD1a，CD4/8；成熟T：CD3，CD4，CD8。 全单核细胞标志：CD33
8、，CD13，HLA-DR；幼稚单核细胞标志：CD34，CD117；成熟单核细胞标志：CD14，CD64。 全粒细胞标志：CD13，CD33，cMPO；幼稚粒细胞标志：CD34，CD117，HLA-DR；成熟粒细胞标志：CD15，CD11b，CD10，CD64。,免疫学 I-流式细胞学,诊断白血病主要标志： B-ALL: CD34，HLA-DR， CD19， CD10+/-，cCD79a T-ALL: CD34， cCD3，CD38， CD7， CD2+/-， CD5+/- AML: CD34+， CD117+，CD33+，CD13+，cMPO+ M3: CD34（-）， HLA-DR（-），淋
9、系（-），单核（-） M2: CD19+，t(8, 21) M4/M5: CD14+ M6: GlyA+， CD71+ M7: IIb/IIIa(CD41/CD61)+,免疫学 I-流式细胞学,双表型急性白血病诊断的积分系统,白血病免疫分型的积分系统： 0.5分：髓系CD14、CD15、CD64；B淋巴系TdT、CD24；T淋巴系TdT、CD7、CD1a。 1分：髓系CD13、CD33、CD117、CD65；B淋巴系CD19、CD20、CD10；T淋巴系CD2、CD5、CD8、CD10。 2分：髓系MPO；B淋巴系cCD79a、cCD22、cIgM；T淋巴系c/mCD3、抗TCR。 髓系积分2
10、分，淋系积分2分才能确立双系列或双表型白血病诊断，急性混合性白血病,免疫学 I-流式细胞学,恶性前体与外周（成熟） 淋巴细胞疾病的鉴别,前体细胞型: ALL,淋巴母细胞淋巴瘤 B: 除了B细胞标志外,CD45dim/-、 CD34+、TdT+、CD10+ T: 除了T细胞标志外,CD45dim/-、CD34+、 TdT+、cCD3+、sCD3-、CD1a 外周(成熟) 细胞：无以上前体细胞标记 B T,免疫学 I-流式细胞学,细胞遗传学C,一些染色体有诊断价值: 如重现性染色体异常，如t(8;21)，inv(16)、t（16；16）、 t(15;17)（q22;q12），t(5;14)(q31
11、;q32) ，t(3;3),t(4;11)可直接诊断急性白血病； 一些染色体和/或基因有辅助诊断价值，如5q-、-7、7q-、+8、20q、-Y、P53 高度疑似MDS等； 有-7、5q-、 t(3;3)、t(4;11)、t(9;22)、复杂染色体等的急性白血病预后不好,染色体的诊断价值,细胞遗传学C,AML的遗传学异常,单一异常：45% 2种异常：55%,-5/5q-；-7/7q-；8； -Y；+11；+13；+21; +22,3q26； del(9q) t(6;9)； t(9;22)等,急性髓系白血病（AML）异质性较高，大约55%的AML患者可检出各种染色体异常，染色体具有独立的预后价值
12、。约40-50%的AML患者染色体核型正常，需通过基因检测进一步分层。,AML常见分子异常,N Engl J Med. 2012;366(12):1079-89.,与AML相关联的基因甚多，97.3%的AML患者至少有一种基因突变。,31种白血病融合基因筛查,分子生物学M,治疗后白血病缓解（用形态学方法检测不出，其它部位也无肿瘤浸润），但用更敏感的技术仍可检测到白血病细胞，称为微小残留肿瘤（MRD） 检测MRD 的方法主要包括流式细胞分析技术（FCM）或基因定量或荧光标记的原位杂交技术（FISH）,微小残留白血病（MRD),用流式细胞技术检查出急性淋巴细胞白血病，即使只有0.01%, 均复发；
13、而对AML，95% 复发 PML-RARA 阳性的APL，如反复检测出PML-RARA，即使仅有 10-4-6，几乎都复发，需要积极处理 AML1-ETO 基因，如持续10-4，复发率较低，不需要太强烈的治疗,AML规范诊治流程,AML预后因素 年龄60岁 此前有MDS或MPN病史 治疗相关性/继发性AML 高白细胞(100109/L) 合并CNS-L 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征),中国诊疗指南,AML危险分层指标,高危险: 染色体单体异常、 Inv(3)/t(3;3)、3个的复杂染色体异常、-5、5q-、-7、 7q-、T(9;22)(B
14、CR-ABL)、-17、伴其它改变的17p异常、除t(9;11)MLL-AF9以外的累及11q23/MLL基因的异常、 t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1、 t(6;9)（p23;q34）DEK-NUP214 血WBC 100109/L FLT3-ITD基因突变同时合并以下指标至少一种：TET2、DNMT3A、MLL-PTD突变或+8染色体异常，3年总生存率为14.5% 无FLT3-ITD突变，但有TET2、ASXL1、PHF6和/或MLL-PTD突变 混合型白血病,AML危险分层指标,低危险AML : 染色体正常且无FLT3-ITD基因突变，但有NPM1+及IDH1或IDH2突变者 无c-KIT基因突变及-Y的 t(8;21)(q22;q22)/AML1-RUNX1(AML1-ETO)AML、inv(16)(p13q22)/ t(16;16)(p13;q22)/CBF-MYH11 AML 中等危险AML：不符合以上,精细分层流程,2011版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南根据细胞遗传学及分子生物学表现将AML分为低危、中危和高危3个亚群：,预后分层相关指南,NCCN指南,
