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1、制药工艺学,主讲教师：朱宏吉 副教授,天津大学化工学院制药工程系,Pharmaceutical Technology,第三篇 制药工艺共性技术,第二十一章 反应器 第二十二章 制药工艺计算 第二十三章 制药工艺放大 第二十四章 三废处理工艺,23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程,第二十三章 制药工艺放大,23.1 概述,23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素,中试放大就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试工厂（车间）进行的试验研究。,23.1.1 中试放大的概念
2、,23.1.2 工业化制药对工艺的要求,小试工艺与工业化生产工艺的比较,23.1.3 影响中试的因素,1、放大效应 因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象称为放大效应（scale-up effect） 2、原辅料的杂质 3、反应规模,23.2 中试放大的基本方法,23.2.1 逐级经验放大 23.2.2 其它放大方法,23.2.1 逐级经验放大,主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。,在放大过程中，称放大后的试验(或生
3、产)规模与放大前规模之比为放大系数。 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。 例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料lkg，放大系数为l0002050。 （2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为200000l00200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。,放大系数,经验放大,确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验等等而定。 一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。 对液体和固体的性质、运动
4、规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。 对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按1050倍进行放大。 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。,放大系数的确定,经验放大,逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。 优点：每次放大均建立在实验基础之上，至少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置
5、，开发成本高。,优缺点,逐级经验放大,采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放大。,应用,逐级经验放大,（1）几何相似放大 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。 H1/D1 = H2/D2= A = 常数 V2/v1 = (D2/D1)3 = m H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3,几何相似,经验放大方法,（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大 以单位
6、体积液体所分配到的搅拌功率相同这一准则进行反应器的放大，是一般化学反应器的放大准则，即： P / VL = 常数,搅拌功率相同,经验放大方法,对于不通气的搅拌反应器，由于：,搅拌功率相同,经验放大方法,对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大，即有：,几何相似,经验放大方法,（3）以KLa相同的原则进行放大,等氧传质系数,经验放大方法,以 10L 反应器（n500r/min，通气 1VVM）放大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的结果列表如下：,经验放大方法,23.2.2 其它放大方法,（1）相似模拟放大 又称因此分析法 运用相似理论和相似无量钢特征数（
7、相似准数），以保持无因此准数相等的原则进行放大。,相似模拟放大,中试放大的基本方法,（2）时间常数法 指某一变量与其变化速率之比。 反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、传热时间、溶液临界时间等。,时间常数法,相似模拟放大,（3）数学模拟法 根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机进行模拟研究、设计和放大。 机理模型 经验模型 混合模型,数学模拟放大,中试放大的基本方法,应用,数学模拟,数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性
8、。 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。,23.3 中试的研究内容,23.3.1 中试的前提条件 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 23.3.3 设备材质与形式的选择 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 23.3.5 反应条件的优化 23.3.6 操作方法的确定 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定,23.4 制定生产工艺规程,生产工艺规程,中试放大研究,一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为经济合理并能保证产品质量的，
9、把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。,工艺规程,中试放大研究,生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。,同时，生产工艺规程也并不是一成不变的。随着科学技术的进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善，以便更好地指导生产。但这决不意味着可以随意更改生产工艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。,生产工艺规程包括下列原始资料和基本内容：,（1）产品介绍 （2）反应过程 （3）生产工艺流程 （
10、4）设备一览表 （5）设备使用 （6）设备流程和设备检修 （7）原辅料、中间体和包装材料质量标准及规格 （8）生产工艺过程 （9）操作工时与生产周期 （10）劳动组织与岗位定员 （11）生产技术经济指标 （12）技术安全 （13）资源综合利用和三废处理 （14）附录（有关常数及计算公式等）,工艺规程,中试放大研究,思考题,1、 从工业化生产对工艺的要求出发，分析中试所要解决的关键技术问题和经济问题。 2、 如何进行中试研究？包括哪些内容？影响中试放大的主要因素有哪些？ 3、 分析比较几种放大研究方法，如何选择应用？ 4、 化学制药工艺和生物技术制药工艺放大有何异同？ 5、 为什么要制定生产工艺规程？ 6、 生产工艺规程的主要内容是什么？如何制定和修订生产工艺规程？ 7、 比较生物技术制药与化学制药的生产工艺规程具体内容的异同，并分析原因。,
