十大要点解读 pcsk9 抑制剂

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1、十大要点解读 PCSK9 抑制剂 心血管疾病是发达国家当前的主要死因。髓过氧化物酶 MPO 是提前 对心脑血管疾病的预警， 做到早期筛查， 也是心脑血管的标记物之一。 临床上常通过测量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白 胆固醇（非 HDL-C）和载脂蛋白 B（apoB）的水平作为致动脉粥样 硬化性脂蛋白的评估，而这些脂蛋白也是心血管疾病的独立危险因 素。他汀类药物作为降低致动脉粥样硬化脂蛋白的药物已有许多年， 作为降低 LDLC 的主要药物，它可以降低心血管事件的发生率。 尽管他汀是预防心血管事件最有效的治疗药物， 但部分患者仍有额外 的治疗需求。 部分心血管疾病高危患者已接受最

2、大剂量他汀后仍存在 较高的心血管疾病风险。例如，在 PROVE-IT 研究中，强化他汀治疗 患者仍有较大的心血管事件残余风险，在 2 年的研究中发生风险达 2 2.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患 者，如家族性高胆固醇血症患者 LDL-C 明显升高，超过 50%的此类 患者在服用最大剂量的最强效他汀后 LDL-C 仍未能达标。 此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足 量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌 痛和横纹肌溶解）则只能接受小剂量治疗。美国国家脂质协会的一项 调查发现，约 12%的患者会中止他汀治疗，其中 62%的患

3、者是由于 副作用的原因。 最后， 值得注意的是髓过氧化物酶 MPO 在协和洛克 unionluck 的发 现和研发出后，广发的得到各大医院和医学界的好评，在学术论坛和 医学分论坛都给出来好评。Meta 分析显示，强化剂量他汀治疗会增 加新发糖尿病的发生率，从而有可能进一限制最大剂量他汀的使用。 考虑到上述与他汀治疗的诸多重要话题， 我们需要能够安全有效地降 脂且预防心血管疾病的新型治疗药物。 本文中， 来自贝勒大学医学院心血管研究和心脏病学院的 Razvan T. Dadu 教授和 Christie M. Ballantyne 教授详细描述了前蛋白转 化酶枯草杆菌转化酶/可馨型 9（PCSK9

4、）这一新型药物，在 I 期和 I I 期试验中已表现出广阔的前景， 并且大型的 III 期试验也正在评估对 心血管疾病结局的影响。相关全文在线发表于 6 月 24 日的 Nature Review Cardiology。 1.PCSK9 基因突变的临床效应 2003 年，研究人员在一法国家族中发现了 PCSK9 的突变基因， 这个基因也成为除 LDLR 和 APOB 之外第三个与常染色体显性家族性 高胆固醇血症有关的基因。PCSK9 cDNA 的大小为 3617bp，编码 6 92 个氨基酸组成的 PCSK9 蛋白。PCSK9 基因的功能获得性突变可 导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得

5、 LDL 受体水平下降， 从而导致 LDL-C 水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症 与早发心血管疾病风险的增加密切相关。 令人感兴趣的是，PCSK9 基因丧失突变功能可出现低水平的血浆 LD L-C 和 apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9 基因变异后出现 丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。 在 ARIC 研究中， PCSK9 基因丧失突变功能可使非裔美国人 （杂合子携带者降低 28%） 和白人（杂合子携带者降低 15%）的 LDL-C 水平下降。这些突变同 样与冠脉事件的大幅下降有关（非裔美国人 HR 0.11, 95% CI 0.0 20.81, P = 0

6、.03；白人 HR 0.50, 95% CI 0.320.79, P = 0.0 03）。 这项研究最重要的发现是， PCSK9 基因的突变功能丧失可使非裔 美国人的 LDL-C 下降 37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L）， 并且可使冠心病的发生率下降 88%；而在白人中，LDL-C 则下降了 2 1mg/dl，冠心病发生率下降了 47%。 这些研究结果也得到了其它队列研究的验证， 如哥本哈根心脏研究发 现 PCSK9 的功能丧失可使 LDL-C 下降 11-15%，使冠心病事件的风 险下降 6-64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中，PCSK9 基 因突变频率

7、为 3.7%，LDL-C 的降幅为 27%。与非裔美国人相比，津 巴布韦人群中未发现 Y142X 变体。在一项个案报道中，复合杂合子 PCSK9 基因两个灭活突变患者的 LDL-C 水平为 14mg/dl。 也有研究发现，PCSK9 基因突变在降低冠心病风险方面优于他汀 降低胆固醇所达到的。相比于使用药物降低 LDL-C，这种不一致性或 许可以用遗传基因突变引起 LDL-C 持续终身下降来解释。另一些流 行病学研究同样也发现，PCSK9 基因的无意义突变可明显降低外周 动脉疾病和亚临床动脉粥样硬化（使用颈动脉内中膜厚度评估）。 因此， 人类 PCSK9 基因的遗传变异使 PCSK9 成为高胆固

8、醇血症治疗 和心血管疾病预防的潜在靶标。 2.PCSK9 代谢与他汀 PCSK9 是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作 为一种不活跃酶原分泌，它包含一个需要催化活性组成的三价残基。 日夜变化、空腹状态（PCSK9 下降）和性别（女性较男性更高）均 可影响血液中 PCSK9 的水平。PCSK9 前体在内质网内经过分子内自 动催化分离其 N-末端代表前肽。当 PCSK9 分泌后，分离后的 N-末 端前区与催化区相连，允许成熟的 PCSK9 蛋白离开内质网并进入分 泌途径。 PCSK9 以磷蛋白质在血浆中循环，除了自身外，目前尚未发现其 作用底物。分泌至细胞外之后，PCSK9 可以迅速

9、地与周围的 LDL 受 体结合，并且与受体共同进入细胞，也可直接进入循环。到达血流之 后，PCSK9 可以调节 LDL 受体在肝脏、肠、肾脏、肺、胰腺及脂肪 组织等器官的再循环。 PCSK9 在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与 LDL 受体结合。PC SK9LDL 受体复合体可进入内涵体或溶酶体降解，从而导致细胞表 面 LDL 受体的下降。 PCSK9 的这种生理学功能导致 PCSK9 的水平与 LDL 受体成负相关关系，这在其它多项研究中都有同样的发现。 迄今为止，已有多项研究探讨了人类和动物中他汀与 PCSK9 代谢 和分泌的关系，研究发现，他汀类药物可使 PCSK9 的浓度升高 14-

10、 47%，存在剂量依赖关系，并且与他汀治疗时间成正比。他汀类药物 作为 3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶 A 还原酶的竞争性抑制剂可降低内源 性胆固醇合成，反过来会通固过醇调节因子结合蛋白途径升高 LDL 受体。 因此，有人猜测沉默 PCSK9 基因或许可以在他汀治疗之外进一步降 低 LDL-C。这一理论首次得到 Berge 及其同事的验证，他们发现，P CSK9 的错义突变或许可提高他汀的应答。这些发现表明，沉默 PCS K9 基因或许可增强他汀治疗的应答和 LDL-C 的下降。已有许多治疗 方案正在研发和测试阻断 PSCK9。 3.临床前研究 3.1 反义寡核苷酸 最初研究中，抑制 PCSK9

11、 分泌的主要靶标为 mRNA，这一过程可 以使用反义寡核苷酸（ASOs）达到其短小序列可通过小类脂纳米 粒子的形式静脉内给予。在大鼠实验中，以 PCSK9 为目标的肝脏特 异性 siRNA 可使 mRNA 最大沉默 50-60%、血浆 LDL-C 下降 30%。 在非人类的灵长动物中， 给予单剂量 5mg 的药物可在 72 小时后使 L DL-C 降低 56-70%，并且可维持 3 周。 3.2 单克隆抗体 研究的最多且在临床上较先进的 PCSK9 抑制剂为单克隆抗体（m Abs）。Chan 及同事于 2009 年首次发现了中和抗 PCSK9 单克隆抗 体， 他们发现人类单克隆抗体中的 mAb

12、1 可以和 PCSk9 中与 LDL 受 体相互作用部位的临近区域结合，从而在体外阻止 PCSK9 与 LDL 受 体的相互作用。在对小鼠和非人类灵长动物的体内研究中发现，mA b1 可增加肝脏 LDL 受体的表达并可使 LDL-C 降低约 30%。 mAb1 同样可降低表达人类 PCSK9 小鼠的 LDL-C 水平， 提示这种 抗体或许可以有效地降低人类的 LDL-C 水平。 其它相似的抗体也正在进一步研发， 并在猴子中单独治疗或与他汀联 合治疗。这些研究的结果与 Chan 及其同事的研究结果类似，发现抗 PCSK9 抗体可明显增加 PCSK9 在血浆中的抗体结合水平，并且可使 LDL-C

13、水平明显下降 20-50%。PCSK9 单克隆抗体联合他汀类药物 比单一治疗更有效地降低 LDL-C。 未发现小鼠和灵长类动物中有明显 的副作用，LDL-C 水平的下降可维持 2 周以上。 经过灵长类动物的成功实验后，许多单克隆抗体正在许多 I 期和 I I 期试验中进一步测试。 5.PCSK9 抑制剂的副作用 5.1 临床试验数据 在 alirocumab 或 evolocumab 的 II 期试验中，未发现药物与安慰 剂的不良反应发生率有明显区别。 接受药物治疗的患者未发现与积极 治疗相关的严重或致命不良反应。 积极治疗组最常见的副作用为注射 部位的相关反应，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、

14、上呼吸道感染（6- 10%）、鼻咽炎（4-15%）及轻度的胃肠道并发症如腹泻（4%）或 恶心（4-6%）。 所有试验治疗结束后均未检测到现抗 evolocumab 的抗体。Alirocu mab 出现一例过敏反应，后予抗组胺药物后缓解，此外，Alirocum ab 还出现一例白细胞碎裂性血管炎， evolocumab 则未发现血管炎。 积极治疗组患者副作用的发生率与安慰剂无明显区别。 但由于 II 期试 验的参与者较少且持续时间不长，还需大型的 III 期试验进一步评估 PCSK9 抑制剂和单克隆抗体的安全性，特别是他汀或其它降脂药中 出现的肝脏或肌肉不良反应。 关于 alirocumab 和

15、 evolocumab III 期试验安全性和耐受性的信息 已在 ACC2014 科学会议上公布。有关 Alirocumab 的 ODYSSEY M ONO 试验显示，注射部位反应少见（4%），各组间肌肉相关症状 的发生率相似（alirocumab 3.8% VS 3.9%依择麦布）。 在 DESCARTES- 2 试验中，evolocumab 不良反应的发生率与安慰 剂无明显区别，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和 背痛。Evolocumab 组和安慰剂组肌酸激酶升高（超过正常低限 5 倍）的发生率分别为 1.2%和 0.3%，两组肌痛的发生率分别为 4.0% 和 3.0%。 肌

16、肉相关不良反应的低发生率使得这类药物有望替代治疗他汀不耐 受的患者。GAUSS-2 试验的结果发现，所有的患者在纳入前均有肌 肉相关的疼痛，从而进一步支持上述可能性。在这项试验中，evolo cumab 与依择麦布出现肌肉相关不良反应分别为 12%和 23%，但该 试验缺乏盲法他汀的对照，这在将来的研究还需进一步研究。 5.2 极低水平 LDL-C 所引起的关注 PCSK9 单克隆抗体所达到的降 LDL-C 幅度意味着对极低水平 LDL-C 安全性的关注。II 期试验的数据显示，PCSK9 抗体可使 LDL-C 的水 平降低至 18mg/dl，这一水平远低于他汀试验中所观察到的降幅， 如 JUPITER 试验，接受瑞舒伐他汀患者的平均 LDL-C 水平为 44mg /dl。 与极低水平 LDL-C 有关的潜在风险包括出血性卒中、神经认知功能 受损、溶血性贫血、激素或维生素缺乏。另一项引起人们的关注则与 Friedewald 方程在计算极低水平 LDL-C 的准确性有关。Friedewal d 方程通常用于计算 LDL-C 胆固醇的水平，但许多报告显示，这一 方程在 LDL-C