第三章：临床研究的原则

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1、流行病学教学组 流行病与卫生统计学教研室,临床研究的原则,第 3 章,主要内容,临床医学研究的特点 临床流行病学实验性研究的基本要素 临床研究中选题与立题的原则 临床流行病学实验设计的基本原则 医学伦理及其在临床研究中的应用,1,2,临床医学研究的特点,研究对象特征的复杂性 病情 病型 心理情感 社会环境 ,3,临床科研的干预措施要安全有效 药物化学成分 药效学 药理学 毒理学试验 药物代谢动力学,临床医学研究的特点,4,研究的场所的特殊性 医院内、外综合性群体研究,临床医学研究的特点,5,涉及医德问题 有益无害 知情同意 公平公正,临床医学研究的特点,6,临床流行病学实验性研究的基本要素,研

2、究因素 分类 第一类：治疗和预防干预措施 第二类：影响疗效和预后的因素 第三类：影响发病的危险因素或病因,7,研究因素 强度：是指临床试验所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。 药物剂量：最小有效剂量和最小中毒剂量范围之内。 用药途径、用药时间间隔,临床流行病学实验性研究的基本要素,8,研究因素 数量：单因素 单因素-多水平 多因素-多水平,临床流行病学实验性研究的基本要素,9,研究对象 有关概念： 目标人群 源人群 合格人群 研究对象,临床流行病学实验性研究的基本要素,10,样本来源,社区人群 医院和专门的防治机构,11,社区人群 传染病报告 疾病报告登记 疾病监测 普查

3、和筛检 现场,12,13,传染病报告,依据中华人民共和国传染病防治法，国家对传染病防治实行预防为主的方针，防治结合、分类管理、依靠科学、依靠群众。 甲类传染病是指：鼠疫、霍乱。 乙类传染病是指：传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热、炭疽、细菌性和阿米巴性痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、猩红热、布鲁氏菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病、血吸虫病、疟疾。 丙类传染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎、麻风病、流行性和地方性斑疹伤寒、黑热病、包虫病、丝虫病，

4、除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病、手足口病。,14,医院和专门的防治机构 门诊病人 住院病人 结核病、性病、地方病等,15,样本的抽样方法,随机抽样 个体随机抽样 群组随机抽样 系列样本,非随机抽样 应急调查时加以限制的抽样 志愿者 某特定类型的病例研究,合理的抽样方法是研究对象对总体具有代表性的关键！,16,样本的抽样方法,随机抽样 个体随机抽样 入选个体的随机抽样：合格的对象多，所需样本量少单纯随机抽样即可 入选病例的随机抽样：以医院内的病历资料或应用病例登记册选择病例时，研究的病种病例较多，所需样本量有限时单纯随机抽样或系统抽样均可 分层随机抽样：所需样本量不

5、大，所研究疾病的某些特征可能影响到所得结局，为保证组间可比性分层随机抽样 群组随机抽样：所需样本量很大，一般是在大型的涉及到社区人群健康问题的研究中，可按群组作为抽样单位进行抽样整群抽样或多级抽样 系列样本：较小的临床研究中，所需样本量不大，或者病例本身也较少按病人就诊的时间先后顺序纳入合格的样本,17,诊断标准（diagnosis standard),诊断与疾病诊断 诊断(diagnosis)： 是将一个事物与另一个事物区分开来。 疾病诊断（disease diagnosis):是将有病者和无病者区分开；是认识疾病达到确定疾病具有独立性质的一个过程，包括：病因学诊断、病理组织学诊断和病理生理

6、学诊断等。,18,疾病诊断标准的制定 制定的依据 参与国际疾病分类；结合临床工作实践；考虑到病例收集的可及性等 注意：受到科学及认识水平的限制；发展与变化，趋于合理 类型： 金标准（gold standard)：特异性强的且被解剖、病理以及生物学研究所肯定的疾病制定的诊断标准 临床诊断标准：对缺乏金标准的疾病，按照临床特点及有关实验室检查等制定诊断标准 国际疾病分类：国际疾病分类（International Classfication of Diseases,ICD)我国自20世纪80年代开始采用。ICD10（1991）,诊断标准是确定研究对象的首要条件！,诊断标准（diagnosis sta

7、ndard),19,纳入与排除标准,纳入标准的制定 纳入标准(inclusion criteria)：从复杂的供选群体中选择相对单一临床特点的对象进行研究。 纳入标准的制定应简明扼要，不应制定过多的条件。 排出标准 排除标准(exclusion criteria):在符合研究条件的对象中，考虑到研究的可行性、研究对象的可控性及病人有益无害的原则，需要排除一定的研究对象，但排除标准要事先确定。可以提高研究结果的可靠性。,明确的纳入与排除标准提高了临床研究的临床实用价值！,20,纳入与排除标准,在制订纳入和排除标准时，在保证研究质量的前题下，一定要考虑研究成果的代表性和研究结果推广的受益面。 例:

8、有一重点课题仅考虑入组病例诊断的严格性 排除标准竟设计了17项 合格的纳入对象约占整个患该病人群的10%左右 90%左右的患者被排除掉。 即使该研究的结果有高度的内在真实性（internal validity）,其代表性也仅为10%左右。,21,过度严格的选择会有轻型病人被排除,使研究结果出现偏差。 例：冠心病与胰岛素的关系 仅用冠脉造影资料作为诊断标准 结果发现 冠脉造影（-）者：FINS 22 mm/ml 冠脉造影（+）者：FINS 23 mm/ml 结论是冠心病与胰岛素无关 问题出在什么地方？,22,问题出在“诊断标准”: 冠脉造影（-）的人为什么能接受这种不无危险的检查？ 因为这些人已

9、有许多危险因素！ 或有轻度狭窄但达不到“狭窄的定义”的切点 没达到“狭窄”切点, 只是时间尚短。 这并不能说明胰岛素与冠心病无关。,23,影响样本对总体代表性的因素(1),样本含量：样本含量“适当”的原则，即最适样本量 样本过小，达不到所要检验效能； 样本过大，造成巨大浪费，尽管统计效能较高，但临床可行性差，不易实施。,24,影响样本对总体代表性的因素(2),随机原则：使研究对象的样本能反映总体的性质与特征，结果的推广性好 随机抽样(random sampling):总体内每个单元进入样本的机率相等，保证抽样框架符合总体构成。 随机分组（random allocation):每个研究对象有同等

10、的机会进入不同组别，保证组间可比性,25,无应答和失访： 无应答(non-response)：是指来自研究对象或研究者的种种原因而造成研究对调查问题的不予回答，因而丢失一部分研究信息，直接影响研究结果对总体的代表性。一般认为应答率应控制在80%以上。 失访(withdrawal):种种原因造成的无法访问到研究对象，造成的样本损失。常见于前瞻性研究，一般失访率控制在10%以内。,影响样本对总体代表性的因素(3),26,依从性(compliance)：是指受试者对治疗方案、干预措施和需要控制的其他因素的依从和执行的程度。直接影响研究或试验的真实性。 如果依从性不好，降低了样本对总体的代表性 防止的

11、关键是研究设计时对研究对象来源与标准的确定。,影响样本对总体代表性的因素(4),27,不依从性的原因 病情恶化，改变治疗方案 死亡 迁居 未按处方取药,效果不明显，缺乏信心 痊愈后停药 忘记服药 主动退出 医嘱复杂,影响样本对总体代表性的因素(4),28,提高依从性的措施 研究方案 包装 说明书 随访间隔,剂量、剂型 预试验 血尿监测 副作用分析,影响样本对总体代表性的因素(4),29,评价依从性的方法 体内药物水平测定 治疗效果评价 直接询问 预约和随访 药片计数,影响样本对总体代表性的因素(4),30,选择性偏倚 入院率偏倚 现患-新发病例偏倚 检出征候偏倚,影响样本对总体代表性的因素(5

12、),31,选择研究对象的重要原则,研究对象能从临床试验中受益 研究对象的代表性 研究疾病的发病率 研究对象的依从性,32,研究对象的样本含量,研究结局或疾病的发生率 比较组之间结局的差异 第一类错误的概率（） 把握度（1-） 双侧检验与单侧检验,33,临床流行病学实验性研究的基本要素,效应指标 原则 关联性 特异性 客观性 真实性 可靠性,34,临床流行病学实验性研究的基本要素,效应指标 分类 计数指标 计量指标 等级指标,临床研究中选题与立题的原则,36,临床研究中选题与立题的原则,选择疾病负担重大的疾病,37,临床研究中选题与立题的原则,研究问题要明确具体,例：艾滋病的防治涉及危险因素、诊

13、断、治疗、预后及预防等研究,38,临床研究中选题与立题的原则,要有创新性,科学研究的“灵魂” 1. 创新是一个过程：提出实验结果验证 2. 创新的主体是人：创新人才，创新群体 3. 创新必须以科学性为基础： 4. 创新的种类： 源头创新 理论创新 方法创新 技术创新,39,临床研究中选题与立题的原则,医学研究的公正性 不同地区、不同人群的健康问题同样重要 例：国家自然科学基金的地区基金,40,临床研究中选题与立题的原则,选择足够的研究对象,41,临床研究中选题与立题的原则,选择合理的研究方案,42,临床研究中选题与立题的原则,干预措施要安全有效,43,研究措施执行的可行性 梯队和实验室条件：技

14、术能力/设备条件 关键材料/时间安排 配套人才 测量指标的数量不宜过多 研究对象的依从性,临床研究中选题与立题的原则,44,临床研究中选题与立题的原则,经费支持,45,临床研究中选题与立题的原则,伦理学原则 尊重的原则 有利的原则 公正的原则,46,临床研究中选题与立题的原则,预测研究成果的价值,47,随机化的原则 对照的原则 盲法的原则 均衡性原则,临床流行病学实验设计的基本原则,48,随机化原则,随机化分组 随机抽样,49,随机化原则,Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。 随机化的目的： 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的

15、偏性； 随机化是统计分析的基础 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）,50,随机化原则,随机随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,51,随机对照试验,英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法 1

16、954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果-尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度，使之成为确定药物疗效的标准方法,52,随机化准备,病人的代表性：明确诊断 纳入和排除标准 征得医师和病人同意随机化 在临床试验中的一些要求： 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） 随机安排表应可以重现 必须严格遵照随机安排表,53,常用的随机化方法-简单随机化,抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 方法1 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：,54,常用的随机化方法-简单随机化,方法2:排序 将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组,55,常用的随机化方法-区组随机化,同一区组（block）中各组病人数相等 区组大小（长度）是处理数的倍数 区组大小可变：过小-