10_细胞周期与细胞分裂

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1、CHAPTER 11,细胞增殖 和细胞周期,细胞增殖（Proliferation ）：生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。 一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，则两天即可超过地球的重量。 成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。 一个卵细胞发育到成人的1013个，约200种类型。,细胞增殖是通过细胞周期（cell cycle）来实现的。,3,细胞周期是指连续分裂的细胞从一次分裂结束后开始,到下次分裂终止所经历的全过程。,第一节 细胞周期(cell cycle),4,G1期(gap1)，DNA复制之前的间隙 S期(synthesis p

2、hase)，DNA复制期； G2期(gap2)，复制完成到有丝分裂开始之前； M期又称D期(mitosis or division)，分裂开始到结束。,不是每种细胞都有四个时期，如胚胎细胞无G1,一、细胞周期时相及类型,5,Embryonic cell cycles,6,1. G1期,哺乳动物细胞在G1期中的一些主要的生理、生化变化,不稳定蛋白 (U蛋白),R: G1期的限制点(restriction point ),7,DNA复制 合成组蛋白 合成非组蛋白,2. S期,8,DNA含量加倍 合成某些特定蛋白质,3. G2期,可使核纤层蛋白磷酸化，导致核膜在前期末破裂； 也可催化H1组蛋白高度磷

3、酸化，引起染色质在临近有丝分裂时开始凝缩。,蛋白质激酶：G2期末被激活,9,一般：1232hs, M期3060min。 人的细胞周期约为24小时：M期 30分钟，G1期 9小时，S期 10小时，G2期 4.5小时。 不同细胞周期长短的差别在G1期。,细胞周期持续的时间,10,细胞周期和细胞类群 持续分裂细胞 终端分化细胞 永久性失去了分裂能力的细胞。 G0细胞 又称休眠细胞。暂时脱离细胞周期,不进行增殖,也叫静止细胞群,如某些免疫淋巴细胞, 肝,肾细胞等。,11,G0期/G0态(G0 state)：有的细胞不进入下一周期而暂时退出了细胞周期,G0期,12,第二节 细胞周期调控,细胞周期的控制系

4、统 (cell-cycle control system) 细胞周期的控制类似于中央控制系统 (central control system)。,13,The cell cycle is regulated by the cyclins，combine with cyclin dependent kinases (cdks) to form activated kinases that phosphorylate targets leading to cell cycle regulation.,14,随细胞周期变化呈周期性出现与消失的蛋白质，可分为A、B、C、D、E、F、G、H 8大类。与其

5、他蛋白结合后, 参与细胞周期相关活动的调节。,细胞周期蛋白 cyclin,15,G1期Cyclins，包括CyclinC、D和E，调节G1期细胞进入S期。,分裂Cyclins，包括CyclinA、B、G、H等，调节G2期细胞进入M期；,Cyclins表达量随细胞周期的转换而改变。,Cyclins家族,16,细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）,由于受周期蛋白的激活而得名。,cdc基因的编码产物, cdc蛋白,cdc蛋白共同特点：,(1) 含有一段类似的氨基酸序列； (2) 都可以与cyclin 结合，并将周期蛋白作为调节亚基单位,目前命名的有：CDK1(cdc2), CDK2, CDK3, CDK4

6、, , CDK8,cyclin-dependent protein kinases,17,G1期：cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK2的基因。,哺乳动物细胞周期受多种Cdks和cyclin的调控,Cyclin D与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F,18,G1-S期：cyclinE与CDK2结合，促进细胞进入S期。CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。 G2-M期：cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色

7、体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体。,G1 S G2 M,Cyclin C D E,降解,出现晚，启动S期,Cyclin D非常关键,加入抗cyclin D的抗体 细胞不能进入S期,Cyclin A开始合成,Cyclin A,cdk2,DNA开始合成,Cyclin B在G2末到高峰,降解,19,不同周期蛋白与cdk1作用引起不同的反应,MPF, M-phase-promoting factor; Maturation-promoting factor,20,成熟促进因子(maturation promoting factor，MPF）,促使染色体凝集，使G2进入M期的因子。由Cdk和G2期周期

8、蛋白组成。 哺乳动物的MPF是由Cdk1和cyclin B组成的复合物。 Cdk是催化亚基, cyclin是调节亚基。,MPF,21,MPF的结构,22, 细胞进入G2 期，CyclinB浓度及活性升高，它与CDK1结合，使CDK1的活性位点暴露出来，此时CAK进一步磷酸化CDK1，但是由于CDK分子内尚有另外两个抑制性位点被Wee1磷酸化，使CDK1仍处于抑制状态，属于负调控。, 到G2 期末，磷酸酶cdc25使CDK1的两个抑制性位点去磷酸化，解除了Wee1的抑制作用，使CDK1有活性，属于正调控。 CyclinB与CDK1解体，MPF失活，M期向G1期转化。,23,MPF（M-CdK,

9、CDK1）激发M期事件使细胞进入M期,MPF,核纤层蛋白磷酸化,组蛋白H1磷酸化,核膜破裂,染色体凝集,相关蛋白磷酸化,纺锤体形成,相关蛋白磷酸化,骨架和细胞器重排,M期开始,24,影响细胞周期的其它因素 1）、生长因子：目前发现的多达几十种，多数有促进细胞增殖的功能，故又称有丝分裂原（mitogen）,来源,自分泌,旁分泌,PDGF ( platelet-derived growth factor ) 血小板生长因子,EGF ( epidermal growtu factor ) 表皮生长因子,IL ( interleukin ) 白细胞介素,TGF ( transforming growt

10、h factor ) 转化生长因子,通过与受体结合，经信号转导，激活与细胞周期相关的蛋白表达变化来调节细胞周期,25,生长因子的信号通路主要有：ras途径，cAMP途径和磷脂酰肌醇途径。 如通过ras途径，激活MAPK，MAPK进入细胞核内，促进细胞增殖相关基因的表达，激活c-myc，myc作为转录因子促进cyclin D、SCF、E2F等G1-S有关的许多基因表达，细胞进入G1期。,生长因子的作用机理,26,2)、抑素 chalone,细胞自身产生的，对细胞周期有抑制作用的糖蛋白。 参与调解的途径与生长因子类似。即先与膜上的受体结合引起信号转换及在胞内传递，由此影响细胞周期相关蛋白的表达。,

11、27,G1,S,G2,M,作用点,特 点,对细胞无毒、可逆,有很强的细胞系特异性、随不同类型细胞而变化,28,3)、癌基因与细胞周期的调控,通过编码生长因子类蛋白或受体参与的调控,29,sis基因产物 为一些生长因子类蛋白，其作用可以模拟生长因子的作用以自分泌的方式促进细胞分裂。 v-sis：p28sis 与PDGF同源，可与PDGF受体结合,ras 的基因产物：类似于G蛋白的作用。 raf、mos 基因产物: 具有丝/苏氨酸激酶活性，参与信号转导。,30,4)、抑癌基因与细胞周期调控,Rb、p53是两个常见的抑癌基因,p53基因的产物分布于细胞核中,半衰期短,不稳定。P53蛋白作为转录因子或

12、与其他转录因子相结合参与基因的转录调节，将细胞阻止于G1期。,31,p53作为转录激活因子诱导p21CIP的表达, p21CIP是细胞周期蛋白-蛋白激酶的抑制因子, 它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物, 使细胞阻止在G1期或G2期,P53突变时不能阻断受损的细胞分裂增殖，带有损伤DNA的细胞克隆增生，再加上其他抑癌基因的失活和癌基因的激活协同积累，细胞逐渐演变为恶性,最终发展成为肿瘤,32,Rb（视网膜母细胞瘤）基因产物： 分布于细胞核内，能与转录因子结合,Rb蛋白,转录因子,Rb蛋白,转录因子,转录因子活化 / 激活,调节细胞周期过程,被磷酸化,转录因

13、子被释放,G0 G1 中期,去磷酸化或低磷酸化,G1 晚期磷酸化,S、G2 期高度磷酸化,33,5) 射线或化学因素引起的DNA损伤 可阻止G1期进入S期、G2期进入有丝分裂。,34,细胞周期检验点（check point）,第三节 细 胞 分 裂,36,真核细胞的增殖,无丝分裂(amitosis),直接分裂 (direct division),不形成纺锤丝 也不形成染色体,形成纺锤丝 出现细丝状染色质,形成纺锤丝 出现细丝状染色质 染色体数量减半,有丝分裂 (mitosis),减数分裂 (meiosis),原核细胞的增殖：简单的一分为二，速度快。,细胞周期,37,一、无丝分裂（直接分裂） 直

14、接进行细胞核与细胞质的分裂方式。分裂过程中既无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、核仁的解体。,38,有丝分裂是高等真核生物细胞分裂的主要方式。 在有丝分裂过程中，细胞通过形成有丝分裂器，把在S期已经复制好了的DNA平均分配到两个子细胞，以保证遗传的连续性和稳定性。由于这一时期的主要特征出现纺锤丝，故称为有丝分裂。,二、有丝分裂 (mitosis),39,有丝分裂,前期 prophase,中期 metaphase,后期 anaphase,末期 telophase,40,41,前期(prophase) 前期发生的主要事件有四个: 染色体的凝集、分裂极的确定、 核仁的消失和核膜的解体。,42,（1）染

15、色质凝集成染色体 染色质凝集是细胞进入有丝分裂前期的标志。 前期开始时，染色质开始浓缩，由原来的线性染色质，经过进一步螺旋化、折叠和包装，形成光镜下可辨的早期染色体结构。,43,早期染色体由两条棒状的染色单体并列而成，中 间有着丝粒(centromere)相连。着丝粒的外侧部 附有动粒（kinetochore），动粒是染色体与纺锤体中的动粒微管相连的部位。,44,(2) 核膜破裂和核仁消失 核纤层纤维磷酸化，降解为可溶的核纤层蛋白。核膜失去核纤层的支持，裂解成小泡，分散到胞质中。由于染色体的凝集，核仁中的DNA分别参加到各自所属的染色体的组装中，核仁中的RNA和蛋白质分散在细胞质中。,45,(

16、3) 分裂极的确定和纺锤体的形成,中心体在间期也进行了复制。前期两个中心体彼此分开，并分别向两极移动。,46,中心体具有微管组织中心的作用，其周围聚集大量的放射状排列的微管，称为星体。星体周围微管可分为三种： 极间微管，是两个星体之间的微管，在赤道附近相互重叠，形成重叠区，重叠区微管之间有动力蛋白。重叠区微管的游离端加长，在动力蛋白的作用下相互滑动，可不断把星体推向两极。 动粒微管，是从中心体发生并与染色体动粒相连的微管。动粒微管与染色体动粒相连处微管可缩短，将染色单体拉向两极。,47,星体微管，位于星体周围，其游离端伸向周围胞质。 由两端星体、星体微管、极间微管和动粒微管组合形成的纺锤形结构称为纺锤体或有丝分裂器。,48,49,早中期(prometaphase) 核周围的纺锤体侵入中心区,一部分纺锤体微管的自由端最终结合到着丝点上,形成动粒微管。 特征:染色体剧烈地活动