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1、第五章 巴比妥类药物 的分析,药物分析与分析化学教研室,Analysis of Barbitureties,了解： 1. 巴比妥类生物样品分析的特点。 2. 苯巴比妥、司可巴比妥钠中特殊杂质的检查原理和方法。 理解： 酸量法、溴量法、紫外分光光度法测定该类药物的原理及优缺点。 掌握： 1. 本类药物化学结构、性质与分析方法间的关系。 2. 巴比妥类药物常用的鉴别方法。 3. 巴比妥类药物含量测定的银量法。,学习要求,重点： 1. 丙二酰脲类鉴别反应。 2. 特殊取代基或元素的鉴别试验。 3. 银量法原理、方法及注意事项。 难点：银量法、溴量法。,重点难点,Contents,一、基本结构与主要性
2、质,环状丙二酰脲类化合物,(一)基本结构,一般为5,5-二取代，少数为1,5,5-三取代,巴比妥类药物的基本结构可分为两部分： 一部分为母核：环状丙二酰脲，1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性 。 另一部分是取代基部分，区别各种巴比妥类药物 。,一、基本结构与主要性质,一、基本结构与主要性质,典型药物,(Phenylbarbital),(barbital),一、基本结构与主要性质,(Secobarbital),戊巴比妥,(Pentobarbital),一、基本结构与主要性质,一、基本结构与主要性质,(二)主要性质(Physical and chemical properties),性状,
3、1. 白色结晶或结晶性粉末；具有固定的熔点。 2. 一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而难溶于有机溶剂。,一、基本结构与主要性质,(二)主要性质(Physical and chemical properties),1.弱酸性 (pKa:7.38.4),母核反应类别区分,一、基本结构与主要性质,与强碱的成盐反应：,一、基本结构与主要性质,2.水解反应,(1) 巴比妥类药物的水解 含有酰亚胺基团,应用：用于鉴别该类药物 (缺乏专属性) 异戊巴比妥和巴比妥 (JP),母核反应类别区分,一、基本结构与主要性质,2.水解反应,(2) 巴比妥类药物钠盐的水解 在室温和pH10以
4、下水解较慢，pH11以上随着碱度的增加水解速度加快。,一、基本结构与主要性质,巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,举例：,一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,与银盐的反应,不溶性(白色沉淀),可溶性(钠盐),母核反应类别区分,应用： 鉴别（一般鉴别试验） 丙二酰脲类（ChP） b. 含量测定 化学计量关系 11(出现混浊),一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,与银盐的反应,一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,与铜盐的反应,巴比妥类 铜吡啶,显色,巴比妥类紫色或紫色沉淀,硫巴比妥类绿色,母核反应类别区分,一、基本结构与主要性质,3.与
5、重金属离子反应,与铜盐的反应（Zwikker试验）,吡啶 (150),Cu2+ 2C5H5N,2+,一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,注意事项： a. 巴比妥类药物显紫色溶液或沉淀 一般鉴别试验（ChP） b. 含S巴比妥 显绿色(硫喷妥特征反应) c. 吡啶作用： 1) 吸收H+使巴比妥类易解离 2) 孤对电子生成配位体,与铜盐的反应（Zwikker试验）,一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,与钴盐的反应（Parri试验）,母核反应类别区分,Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2,异丙胺,无水甲醇或乙醇,一、基本结构与主要性质,3.与重金属离子反应,与钴盐的反应（Pa
6、rri试验）,注意事项： a. 溶剂：无水乙(甲)醇无水条件 b. 碱：以有机碱为好异丙胺 c. 钴盐：醋酸钴、硝酸钴或氧化钴,一、基本结构与主要性质,巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）,3.与重金属离子反应,与汞盐的反应,一、基本结构与主要性质,4.香草醛反应(Vanillin),戊巴比妥鉴别(BP)： 取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml，即显紫色并变成蓝色。,一、基本结构与主要性质,5.紫外吸收光谱特征,240nm,255nm,A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离),1,5,5-三取代巴比妥类药物不
7、存在二级电离，最大吸收波长不变。,B.pH9.9缓冲液(一级电离),C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离),一、基本结构与主要性质,320,280,240,200,0.8,0.5,0.2,(nm),A,238,287,304,硫代巴比妥的紫外吸收光谱 A.HCl液(0.1mol/L) B.NaOH液(0.1mol/L),A,B,255,7.显微结晶（自学）,一、基本结构与主要性质,药物本身晶形,反应产物晶形,6.薄层色谱行为特征（自学）,二、鉴别试验,(一)丙二酰脲类的鉴别试验,本类药物共有的反应。丙二酰脲类鉴别反应有银盐反应和铜盐反应。 苯巴比妥 ChP（2005） 【鉴别】（1）
8、本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录）,重点,二、鉴别试验,(一)丙二酰脲类的鉴别试验,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。 取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。,银盐反应,铜盐反应,(二)测定熔点,巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点 。,也可以将本类药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。,二、鉴别试验,(三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验,利用不饱和取代基的鉴别试验(司
9、可巴比妥钠) 利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠) 硫色素反应(硫代巴比妥类),二、鉴别试验,1.利用不饱和取代基的鉴别试验（司可巴比妥钠） （1）与碘试液的反应,I2,Br2,所显棕色5min内消失,溴试液褪色,二、鉴别试验,1.利用不饱和取代基的鉴别试验（司可巴比妥钠） （2）与高锰酸钾的反应,KMnO4,+ MnO2,+ KOH,棕色沉淀,OH-,二、鉴别试验,2.利用芳环取代基的鉴别试验（苯巴比妥） （1）硝化反应,适用于：含芳香取代基的巴比妥类药物,二、鉴别试验,2.利用芳环取代基的鉴别试验（苯巴比妥） （2）与硫酸-亚硝酸钠的反应,苯巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色橙
10、红色,区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。,二、鉴别试验,2.利用芳环取代基的鉴别试验（苯巴比妥） （3）与甲醛-硫酸的反应,苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环,二、鉴别试验,3.硫色素反应(硫代巴比妥),硫代巴比妥类与巴比妥类的区别,白色沉淀,黑色沉淀,二、鉴别试验,例：注射用硫喷妥钠的鉴别试验,（1）取本品约0.5g，加水10ml溶解后，加过量的稀盐酸，即生成白色沉淀；滤过，沉淀用水洗净，在105干燥后，依法测定（附录C），熔点为157161。 （2）取本品约0.1g，加吡啶溶液（110）10ml溶解后，加铜吡啶试液1ml，振摇，放置1min，即生成绿色沉淀。 （3）取本品
11、约0.2g，加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。 （4）取本品，炽灼后，显钠盐的火焰反应。,测定熔点,铜盐反应,硫色素反应,焰色反应,三、特殊杂质检查,药物合成路线,可能存在的特殊杂质,根据特殊杂质与药物性质的差异,检查特殊杂质,三、特殊杂质检查,(一)苯巴比妥的特殊杂质检查,三、特殊杂质试验,(一)苯巴比妥的特殊杂质检查,三、特殊杂质试验,(一)苯巴比妥的特殊杂质检查,苯巴比妥中的特殊杂质主要有,三、特殊杂质试验,1.酸度,中间体乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质,苯基丙二酰脲,酸性较强,检查方法 取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放
12、冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色,2.乙醇溶液澄清度,三、特殊杂质试验,本项检查主要是控制苯巴比妥酸杂质的量，利用其在乙醇溶液中溶解度小的性质进行检查。,取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清,三、特殊杂质试验,3.中性或碱性物质(提取重量法),中间体的副产物2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚 苯巴比妥溶于NaOH T.S.而不溶于醚,三、特殊杂质检查,(二)司可巴比妥的特殊杂质检查,1.溶液的澄清度,检查药物中的不溶性杂质,取本品1.0g，加新沸过的冷水10 ml溶解后，溶液应澄清。,注意事项： 溶解样品的水应事先煮沸
13、以除去二氧化碳,三、特殊杂质检查,(二)司可巴比妥的特殊杂质检查,2.中性或碱性物质,检查药物合成过程中产生的副产物，如酰脲、酰胺类杂质,这类杂质不溶于NaOH试液而溶于乙醚，可用乙醚提取后，称重，检查其限量。 检查方法同苯巴比妥。,四、含量测定,四、含量测定,(一) 银量法 (Argentometry),原理：巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。,中国药典（2005年版） 苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、及制剂,四、含量测定,(一) 银量法 (Argentometry),优点： 专属性强 操作简便,缺点： 测定结果偏高 本法受温度影响较大，在接近滴定终点时反应较慢，难以
14、准确观察浑浊的出现；同时二银盐沉淀具有一定的溶解度，沉淀的乳光要在化学计量点之后才出现。,四、含量测定,(一) 银量法 (Argentometry),指示电极 (Ag),参比电极 (玻璃/甘汞),每l ml硝酸银滴定液(0.1moLL)相当于22.63mg的C1lHl8N2O3(或24.83mg的C1lHl8N2NaO3)。,终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） 自身指示,AgNO3:巴比妥类药1：1,溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠,四、含量测定,讨论： 1、终点的判断 滴定近终点时反应慢，难以判断混浊现象，反应受温度影响较大。 Chp采用甲醇及3%无水碳酸钠溶剂
15、系统和电位滴定指示终点，可改善终点的观察，克服温度变化的影响。,四、含量测定,2、新鲜配制的3无水碳酸钠溶液 使巴比妥类药物形成钠盐，同时防止CO2进入溶液，改变碳酸钠溶液的浓度。 碳酸钠溶液的量不可过多，否则过高的pH下，Ag 2CO3AgOHAg2O 3、AgNO3滴定液应新鲜配制 4、银电极使用前用硝酸处理,四、含量测定,5、含量计算,四、含量测定,取苯巴比妥0.4045g，加入新制的碳酸钠试液16ml使溶解，加丙酮12ml与水90ml，用硝酸银滴定液（0.1025mol/L）滴定至终点，消耗硝酸银滴定液16.88 ml，求苯巴比妥的百分含量（每1ml0.1mol/L硝酸银相当于23.2
16、2mg的C12H22N2O3）？,四、含量测定,(二) 溴量法,原理：,四、含量测定,司可巴比妥钠测定,取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,四、含量测定,讨论： 1、溴滴定液（0.1mol/L）的配制 取溴酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000 ml，摇匀。 药典规定：以单个溴原子的原子量作为分子量。,KBrO35KBr6HCl3Br
