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1、第二章 中药药效学 （Pharmacodynamics）,第一节 概述,1.定义：中药对机体的药理作用及其机制。 中药：单味中药、复方、 有效成分 组（有效部位）、有效成分、毒性成分等。 机体：人体、动物体、病原体和肿瘤细胞,主要药效学：针对主要病因、病机和症状 次要药效学：针对次要病因、病机和症状,2.研究内容,中药药效学 防治作用 中药毒理学 不良反应 药性理论 配伍关系 物质基础,3.研究方法,实验药理学方法 正常动物、器官、组织、细胞、亚细胞、受体 实验治疗学方法 疾病和中医证的动物模型、器官、组织、细胞、亚细胞、受体 临床药理学方法 健康自愿者或患者,合理利用动物模型,人类疾病的动物
2、模型 有些难以体现中药复方的特色及优势，无法切实表达复方的临床效用 中医证的动物模型 病症结合动物模型,中医证的动物模型,与中医的理法方药相一致，应选择全方位、多层次、多靶点的指标进行药物疗效评价,成功的例子,用甲状腺激素处理制作“阴虚模型”动物出现体重减轻、体温升高、心率加快，饮水与耗氧增加，血浆和肾组织cAMP水平升高，心肌、肾和脑受体数量增加，与临床基本相符 皮下注射肾上腺素+冰水浸泡造成的“急性血瘀”大鼠出现全血黏度和血浆黏度增高、红细胞聚集性增加、红细胞变形性减弱和临床有相似之处,痰凝血瘀证动物模型的建立 肾上腺糖皮质激素处理动物作为阳虚模型 大黄处理作为脾虚模型,问 题,动物与人不
3、同 模型与原型不同 单因素or多因素造模 客观与主观,第二节 中药药效学研究,一、中药药理作用的特点,1.中药作用的多效性 产生的原因： 中药化学成分的复杂性、多样性 用药时间 缺乏评价标准，可靠性不足 2.某些中药作用呈现一定的双向性 双向作用：中药所含的化学成分、剂量、动物、实验方法等 双向调节作用：机体功能状态 3. 量效关系不典型,最大效应(maximum effect),药物浓度/剂量,效应强度,4.作用缓慢、温和,5.作用相对不稳定,二、研究的基本思路,植物药研究思路 现代科学技术+中医药特色,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),植物药（天然药
4、物）研究思路,现代科学技术+中医药特色,以中医药理论为指导，以中医临床用药经验为基础 中药复方研究，以药探理，如活血化瘀、清热解毒、扶正固本等 与中医临床相结合,三、研究的基本方法,随机、对照、重复,1.研究对象和样品要求,选择有效的复方、单味药，或由其中提取的有效部位群及有效单体 样品标准化 药材应确定品种、产地、药用部位和采收 炮制要科学、可控,复方制剂应处方合理，制备工艺固定，质量控制标准稳定 注射给药或体外试验应是成分基本明确，尽量除去杂质、物理常数（渗透压、酸碱度、无机离子含量等）以及可能干扰结果的因素,2.实验动物,符合等级要求 选择敏感动物，以进化程度较高，遗传背景明确，解剖、生
5、理、习性及反应性与人体结构、机能、代谢、疾病特点相近似的动物为宜 根据试验要求，选择动物品种及品系,3.剂量和分组,剂量选择应合理，至少设3个剂量组 给药剂量一般为1/51/10 LD50 无法测出LD50者，用人用剂量来折算。粗略的等效倍数为1（人）、3-4（狗、猴）、5-6（猫、兔）、6-8（大鼠、豚鼠）、10-12（小鼠）。对单体药物可参照化药 正式实验时常以等效剂量作为中剂量或小剂量，大、中、小剂量差以23的等比级数为宜 通过预试，确定正式试验剂量,4.对 照,阳性对照组：应选用有批准文号和批号的药品，其功效主治、给药途径与受试药相似，或当前公认有效的、有代表性的药物 阴性对照组：除以
6、生理盐水、溶媒或基质替代药物外，其他处理方法与受试药组一致,5.药效指标的选择,选择原则 针对性：结合主要病因病机，反映临床治疗意义 敏感性：敏感、准确反映病情及症候的变化和药物防治作用 稳定性：重现性好，结果可靠 多指标综合评价：宏观与微观、体内与体外相结合,一对一模式：单成分单靶点的研究 一对多或多对一模式：多靶点对单体成分或单靶点对多成分的研究 多对多模式：多靶点对多成分的研究 系统-系统方法：将中药的化学系统与代表疗效的生物学系统对应，进行药效物质基础和作用机制研究,6.方法学进展,（1）系统-系统方法,整体观是中医药的本质，在中医学表现为证候，在中药体现在复方药效物质群 中药配伍理论
7、描述中药复方，中医证候理论描述中药对人体的治疗效果，方证对应 中药对人体作用的实质：方剂与人体两个系统的相互作用，即系统-系统的交互作用,方证对应是依据,操作步骤,明确量-时-效规律 确定给药方案,基本讲清药效物质基础 基本讲清药物作用机制,安宫牛黄丸温病条辨,牛黄、犀角（水牛角浓缩粉）、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片 清热解毒，镇惊开窍 用于热病，邪入心包，高热惊厥，神昏谵语,清开灵研究与开发,example,药理作用：抗脑缺血、镇静、抗 惊厥、抗肝昏迷、解热、抗炎,现代应用：脑血管意外、颅脑损 伤、肺性脑病、肝炎、肝性脑病、 小儿高热惊厥、癫痫、药物及一氧 化碳中毒等
8、。,牛黄、犀角（水牛角浓缩粉）、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片,安宫牛黄丸,清开灵由8味药材组成，鉴定了9类 40多种有机成分和10余种无机元素,example,（2）中药血清药理、脑脊液药理,中药血清药理是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液，分离血液，用含药血清进行体外实验的一种实验方法 它解决了中药复方直接应用于离体实验的困难，便于应用细胞学和分子生物学手段，从基因、基因产物、药物受体和酶活性等诸方面阐述药理机制,问题：给药方案、采血时间、含药血清的处置、添加方式等 含药脑脊液进行中药对中枢神经系统的药效观察明显优于含药血清,（3）分子生物学与生物
9、芯片技术,采用中药DNA和RNA技术、基因技术、基因工程技术、基因芯片技术以及基因组学与蛋白组学技术，从分子水平上去阐明中药及其复方的分子作用机制,（4）与色谱、波谱技术相结合 谱效关系研究,随着现代色谱、光谱及计算机生物信息学的发展，将中药化学、化学分析及中药药理研究相结合，有利于提示中药药理作用的多环节、多靶点的物质基础。如采用HPLC-质谱法、HPLC-电子喷雾离子化质谱法，HPLC-核磁共振法、高效毛细血管电泳-质谱法和分子生物色谱技术，提高中药复方活性物质的筛选率,（5）体外试验,动物离体器官，如离体心脏、离体子宫、离体肠管、离体气管、离体主动脉条等；离体组织，如脑组织、肝组织等；体
10、外培养的细胞，如血细胞、内皮细胞、心肌细胞、脑皮层细胞、海马细胞等；培养基内的细菌等病原体或肿瘤细胞等。,in vitro Pharmacology,example,优 点,体外实验可以并且容易对研究的条件进行人为地控制，保持其相对恒定 一些在体内无法实施的研究内容可以利用体外实验完成，主要用于初步筛选 作用机制研究,缺点,中药复方由于成分复杂，存在许多影响实验结果正确性的因素，因此，中药复方离体实验结果常难以被确认 血清药理试验方法,（6）基因组学、蛋白质组学,中药基因组学通过现代科学技术手段结合传统中药理论和现代科学理论，将中药的药性、功能及主治与其对特定疾病相关基因表达和调控的影响关联起
11、来，在分子水平上用现代基因组学，特别是功能基因组学的理论来诠释传统中药理论及作用机制,将基因芯片技术用于中药学研究，可将中药作用的所有靶基因全部显示出来，通过研究药物处理后基因表达的改变揭示药物的药理作用及作用机制,代谢组学研究 “方证相应”研究 中成药的二次开发 系统生物学研究,（7）其他,名优中成药二次开发研究,解决制约中药品种做大做强的共性关键技术问题，探索传统名优中药的现代化研究模式，主要包括： 名优中成药临床优势再评价 配伍优化 药效物质分离提取技术和生产工艺的优化 作用机理研究,突出主效应，兼顾次效应的“效应配伍”策略，针对不同特点的中药，开展中药多组分配伍研究 完善中药组分配伍多
12、目标优化评价方法，建立计算机辅助组方优化系统，为名优中成药俄日次开发提供核心技术方法,配伍优化,张伯礼，等.方剂关键科学问题的基础研究-以组分配伍研制现代中药.中国天然药物，2003，3(5):269272,时间,组分,靶点,作用,15,丹参酮类,丹酚酸类,三七总皂苷,龙 脑,60,复方丹参方研究,作用机理研究,example,五、作用机制研究 Mechanisms of Drug Action,改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 作用于受体,药物一般通过下列方式发挥作用,End of 1st se
13、ssion,细胞、受体和分子、基因水平,ligand gated ion channels (ionotropic) Intracellular receptors G-protein-coupled receptors Receptors with tyrosine kinase activity,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细
14、胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP,3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生
15、长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,cAMP、cGMP 、Calcium、 Phosphoinositides（磷酸肌醇),Well-Established
16、 Second Messengers,促滤泡素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,thyrotropin-releasing-hormone,酶,第三节 中药毒理学研究,药物作用,副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,治疗作用和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),半数中毒量（TD50或TC50） 产生毒性反应剂量的50%,半数致死量（LD50或LC50） 引起死亡剂量的50%,Some Acute Oral LD50 Values Category Dose Species Chemical (mg/kg body weight) Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic 10 000 Mouse 乙醇 5 000 Moderate
