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1、第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 海广范 副教授 新乡医学院药学院药理学教研室 联系电话：0373-3029101,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,第一节 药物分子的跨膜转运,概念：药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，称药物的跨膜转运（transport) 。,膜,毛细血管壁,屏障,亚细胞
2、膜,细胞膜,载体转运,（一）非载体转运（被动转运） 概念：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。 特点：不需载体、不能逆差转运、不耗能、无 饱和性和竞争性抑制现象。 类型：滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。,滤过: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。,简单扩散（simple diffusion) 药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散、被动扩散，是药物转运的一种最常见、最重要的形式。,简单扩散 顺差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性,影响因素：解离度、脂溶性、浓度差 分型：解离型(离子型)和非解离型(分子型) 解离型药物极性高，脂溶性小，难扩散； 非解离型药物极
3、性低，脂溶性大，易扩散。,绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lg,A-,HA,A-,HA,A-,HA,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时： A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即 例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10
4、 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1,A-,HA,非解离型,解离型,解离型,非解离型,BH+ ,B,HA, A- ,HA, A- ,简单扩散的规律 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。 2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧浓度大于较碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。,（二）载体转运,1.主动
5、转运（active transport) 又称逆流转运 特点： 逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量； 具有饱和性、竞争性。,主动转运 逆差转运 消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,易化扩散 顺差转运 不消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,第二节 药物的体内过程,吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）,一、吸收(Absorption),概念：药物自用药部位进入血液循环的过程。 影响药物吸收的因素： （一） 药物因素 药物的解离度和脂溶性； 药物的剂型； 药物的
6、辅料、生产工艺等。,一、吸收(Absorption),（二） 机体因素 1、胃排空与肠蠕动 最常用的给药途径； 吸收部位主要在小肠； 停留时间长，吸收面积大； 毛细血管壁孔道大，血流丰富； pH58，对药物解离影响小。,药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首过消除（first pass elimination）。,作用 部位,肠壁,门静脉,肝脏,2、首过消除,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,首过消除(First pass elimination),舌下用药：吸收面积小，
7、但可避免 或减少首过消除。,3、血流量 肺泡表面积大（200m2)、血流量大、流动速度快。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 胃肠道淤血、水肿时药物吸收量明显减少,The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration,二、分布（distribution）,概念：药物从血液到达机体各部位和组织的过程。 影响因素： 1.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（red
8、istribution)。肝、肾、脑等血流量大，药物分布速率快；脂肪、结缔组织等分布速率慢。,2.血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合，呈动态平衡。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。,2、血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物与1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合，结合是可逆的，结合型与游离型动态平衡。 结合型药物特点：不能通过生物膜、药效降低、不能经过肝肾代谢，半衰期延长。老年人、肝肾功能不良患者、孕妇使用血浆蛋白结合率较高药物时应注意。,华法林(抗凝血药)： 结合99% 游离1% 华法林保泰松: 结合98%
9、游离2%，致出血,3、组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。,4、体内屏障 （1） 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。,Blood-brain barrier limits drug access to brain,（2） 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 （3） 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药,5、P-糖蛋白：是位于某些细
10、胞膜表面的一组蛋白质，使进入到细胞内的药物排出到细胞外，再次回到血液循环，发挥外排泵的作用。如长春新碱被中枢神经系统P-糖蛋白主动外排作用等。,三、代谢（metabolism）,概念：药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化（biotransformation ）。 目的：将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。 作用：通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。,部位：主要在肝进行。 步骤： 相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶
11、性增加易经肾排出。,代谢酶系：,代谢酶,专一性酶,非专一性酶 （肝药酶）,细胞色素P450，CYP,含黄素单氧化酶，FMO,环氧化物水解酶，EH,结合酶系，CE,机制：单加氧 作用：增加药物极性，降低毒性，自身防御,药物代谢酶的诱导与抑制： 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。 影响药物代谢的因素：遗传、药物互相作用、其他,四、排泄（excretion）,概念：血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程 途径： （一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官 肾小球滤过；肾小管分泌；肾小管重吸收： 脂溶
12、性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可减少药物重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。,（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。意义：延长药物作用时间 （三）其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、唾液、汗腺、泪液等。,40,Liv
13、er,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 和 肝肠循环,Bile duct,第二节药代动力学数学基础 房室模型 Compartent model,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关； 转运速率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。,开放性一室模型,体内,开放性二室模型,B,lgc,t,消除项,分布项,A,外周室,中央室,外周室,一室模型与二室模型比较,体内,中央室,一室模型,二室模型,速率类型,药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达： dC/dt = k Cn,First-o
14、rder elimination kinetics n = 1 dC/dt = - keC t1/2 =,zero-order elimination kinetics n = 0 dC/dt = - ke t1/2 =,0.693,ke,0.5C0,k0,一、一级消除动力学,是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式为； =ke C 将上式积分得 Ct = C0 e-ke t e(自然对数的底)2.7183 换算成常用对数 lgCt = lgC0 - t t = lg ,dC,dt,ke,2.303,C0,Ct,ke,2.303,消除速率常数（ke） ： 表示体内药量瞬
15、时消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除的实际药量。如ke0.1 h-1，表示体内剩余药量中每小时有10被消除 。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。,t = lg 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2 =,C0,Ct,ke,2.303,ke,0.693,大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。 特点： 1.每一药物都有特定的ke （恒比消除）； 2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂 量）的t1/2； 3.一次给药，经过46个t1/2 后，认为药物从体内基本清除； 4.规则重复给药，经过46个t1/2 后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。,二、零级消除动
