胆碱受体激动药解析

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1、1,1,第六章,拟 胆 碱 药,Cholinoceptor agonists,2,讲授内容： 胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,3,知识回顾：,4,M样作用： 抑制心脏，血管扩张，内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小，腺体分泌增加。, N样作用： 神经节兴奋、骨骼肌收缩、肾上腺髓质分泌增加等。,5,前瞻思考?,1.乙酰胆碱的药理作用? 2.毛果芸香碱的药理作用、临床应用及不良反应?,6,定义： 指与胆碱受体结合并激动该受体，产生与ACh相似作用的药物。,第一节 胆碱受体激动药,7,胆碱受体激动药分类：,8,一、M、N胆碱受体激动药,该类药作用与Ach相似，对M、N胆碱受体均有激动 作用。主要包

2、括乙酰胆碱、氨甲酰胆碱等。,9,一、M、N胆碱受体激动剂,乙酰胆碱,10,特点： 胆碱能神经释放的递质; 作用广泛,对M、N受体选择性差; 性质不稳定,极易被胆碱酯酶水解; 无临床实用价值; 药理研究重要工具药。,乙酰胆碱(Acetylcholine ，ACh),11,乙酰胆碱(Acetylcholine ，ACh),【药理作用】,一）M样作用(小剂量iv),1心血管系统,血管扩张作用：,a.+M3-REDRF(NO) 血管平滑肌细胞松弛 b. 激动交感神经突触前膜M1受体NA释放,？,12,负性频率：减慢心率； 负性传导：减慢房室结和普肯耶纤维传导；,负性肌力作用； 缩短心房不应期。,13,

3、2胃肠道 -兴奋 3泌尿道-膀胱平滑肌蠕动，逼尿肌收缩，最大自主排空 压力增加，膀胱三角区和外括约肌舒张，排尿 4腺体-分泌增加。,5. 眼 ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩。,14,二）N样作用-剂量稍大,15,10,三） 中枢作用,外源性Ach不易通 过脑屏障（BBB)， 对中枢作用不明显。,16,卡巴胆碱,17,卡巴胆碱 (眼科局部用药) 毒性大 【临床应用】 1、青光眼（滴眼） 2、术后肠胀气和尿潴留（皮下）,18,醋甲胆碱 可被AchE水解，水解较慢，作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。 氯贝胆碱 不易被AchE水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。,19,胆碱

4、脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 用途 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 工具药 卡巴胆碱 - + + + + + + 术后腹气胀、尿潴留 青光眼 醋甲胆碱 + + + + + + + 口腔黏膜干燥症 氯贝胆碱 - + + + + - 术后腹气胀、尿潴留 胃肠张力缺乏和胃滞留,20,二、M胆碱受体激动药,毒蕈碱,21,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状？怎样处理？,22,毒蕈碱,中毒,阿托品,每隔30min肌内注射12mg,23,毛果芸香碱 (pilocarpine),1875年从南美植物茂果芸香属

5、中分离出来的。,毛果芸香碱,24,【作用机制】 选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用； 特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管、胃肠平滑肌作用弱 。,【药理作用】,1. 眼 （1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体； （2）降低眼内压：通过缩瞳作用； （3）调节痉挛。,25,胆碱能神经,瞳孔括约肌,M,去甲肾上腺素能神经,瞳孔开大肌,（1) 缩瞳（48h）,26,(2)降低眼内压,-房水回流与虹膜的收缩、舒张有密切关系。,27,正常生理情况下， 眼睛，能通过晶状体自身调节，使物体成像于视网膜上，人才看清物体。 毛果芸香碱兴奋M受体收缩睫状肌 悬韧带放松 晶状 体变凸(变厚)屈光度增加远目标影象映在视网

6、膜前 视 近物清楚，视远物模糊。（这一作用称为调节痉挛）,（3）调节痉挛,28,（3）调节痉挛,29,名解：调节痉挛,30,其他腺体（泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸 道腺体）分泌,2.腺体,汗腺、唾液腺的分泌,31,【临床应用】,1 .青光眼,渗透性好、刺激性小； 作用快、温和、短暂，,32,青光眼 (glaucoma),进行性视神经病变 高眼压 (80%) 视功能障碍（不可逆性致盲）,世界青光眼协会和世界青光眼病人协会共同倡议：3月6日定为世界青光眼日,33,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.缩瞳 4.口腔干燥,34,【不良反应】 局部用药无明显不良反应。 剂量过大

7、或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状。 可用阿托品对抗。,【注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,35,毛果芸香碱,药理作用,临床应用,不良反应,调节痉挛,降低眼内压,缩瞳,虹膜炎,青光眼,MR过度兴奋,36,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。 国产晒烟中含烟碱38%， 烤烟后含烟碱12%。,三、 N胆碱受体激动药,37,【药理作用】 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋,作用于多种神经效应器 和化学感受器,38,【毒性作用】 剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。 成人致死量约为50mg 。 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内

8、破坏，少部分以原形从肾排出。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,39,40,41,思 考 题？,1、简述毛果芸香碱的药理作用、作用机理和临床应用。,2、何谓M样作用？,3、若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状？怎样处理？,42,外周神经药物分类：,1.激动药（拟似药） 胆碱受体激动药 肾上腺素受体激动药 2.阻断药（拮抗药） 胆碱受体阻断药 肾上腺素受体阻断药,1.直接作用:毛果芸香碱 2.间接作用:？,43,1,第二节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,44,前瞻思考?,1.新斯的明的药理作用、临床应用及不良反应? 2.有机磷酸酯类中毒的机制，临床症

9、状?,45,胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE） 胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织； 水解Ach所必需的酶。 丁酰胆碱酯酶-假性胆碱酯酶(BChE) 血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞； 水解其他的酯类，如琥珀胆碱。,一、 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,46,乙酰胆碱,乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 丁酰胆碱酯酶（pseudocholinesterase ),胆碱乙酸,乙酰胆碱酯酶,47,胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步,48,49,二、 抗胆碱酯酶药,50,【作用机制】 胆碱酯酶抗胆碱酯酶药复合物 胆碱

10、酯酶活性 Ach M、N 样作用。 【分类】 易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明，毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类,51,一）、易逆性胆碱酯酶抑制药,（一）易逆性抗AChE药的一般特性,52,新斯的明,胆碱酯酶,氨基甲酰化胆碱酯酶,新斯的明抑制胆碱酯酶的过程示意图（可逆）,53,3-羟苯三甲铵,二甲胺基甲酰化酶,3-羟苯三甲铵,胆碱酯酶,二甲胺基甲酸,（缓慢）,54,【体内过程】,吸收 季铵，脂溶性低，极性大；吸收少而不规则，口服 比皮下注射量大10倍； 分布 不易透过角膜及血脑屏障，中枢作用弱； 代谢 在血浆、肝脏代谢。,新斯的明（neostigmine）,55,【药理作用】,M样作用（

11、具有选择性） 1、平滑肌收缩。 对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强。 （临床上用于术后腹胀气，尿潴留） -对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用较弱。,作用机制：AchE失活，Ach积蓄，M和N样作用。,56,N样作用： 对骨骼肌的兴奋作用最强。治疗重症肌无力的首选药！,治疗前,治疗后,自身免疫性疾病，患者表现为眼睑下垂、四肢无力、吞咽困难。,57,【临床应用】,1.重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强 抑制AChE 直接激动N2受体 促Ach释放 注意：过量可造成“胆碱能危象”,58,2.手术后腹胀气和尿潴留； 3.阵发性室上性心动过速 ； 4.肌松药中毒和阿托品过量中毒的解救； 5.治疗阿尔茨

12、海默病，（他克林，抑制中枢AChE活性）。,59,【不良反应】,过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 、肌颤； 胆碱能危象：心动过缓、心律失常； 呼吸困难； 大小便失禁；缩瞳；大汗 ； 肌无力。 解救：洗胃、维持呼吸、静注阿托品。 【禁忌症】 机械性肠梗阻和尿路梗阻、支气管哮喘,60,新斯的明,不良反应,作用原理,副作用,胆碱能危象,禁忌症：,61,杨桂兰，女，74岁，河北省保定市人。患者于2007年1月初，无明显诱因出现右眼睑下垂，视物模糊等症来我院检查。 体检:(1)右侧眼睑下垂，眼裂减小，双眼上视测右眼裂：8mm;左眼裂：10mm (2) 眼球向各个方向活动均未见受限，无复视.但右眼球位点较左高

13、1mm (3) 四肢肌力减弱：双上肢平举1分，双下肢蹲立后不能自行起立. (4) 颈肌尚可，平卧后测枕部和床间距离10cm (5) 咀嚼费力，吞咽困难，说话无力，呼吸发憋，气短，面肌正常. 诊断：重症肌无力 治疗：口服溴化新斯的明，每次15mg，每日3次；服药后眼睑下垂基本痊愈，左右眼球定位点等高，吞咽困难明显减轻，咀嚼有力，四肢肌力明显增加，双臂平举2，双下肢蹲立5次，气短减轻。,案例分析,问题：1、重症肌无力发病机制及表现有哪些？ 2、新斯的明治疗重症肌无力的机制是什么？,62,毒扁豆碱(依色林) 叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择 性低，毒性大，易出现CNS中毒症状。与毛果芸 香

14、碱比较：,1. 刺激性强 2. 起效快，作用强而持久 3. 用于青光眼 注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收。,63,毛果芸香碱与毒扁豆碱治疗青光眼作用比较,64,问题：？ 对一去神经眼分别滴入毛果云香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同？为什么？,65,抗胆碱酯酶药研究进展,胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触 后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因（石杉碱甲），系我 国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实 验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆 碱酯酶抑制剂。 目前用于临床的有：他克林、多奈哌齐、美曲磷酯,66,依酚氯胺(edrophoniu

15、m choride) 抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强, 5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。 安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。 改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,67,地美溴铵(demecarium bromide) 抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别 适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。 他克林(tacrine) 为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。,68,1.杀虫剂类： 剧毒类:如内吸磷和对硫磷； 强毒类:如敌敌畏； 低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 2.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。 3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷,二）、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,分类:,69,【中毒机制】,有机磷酸酯类中的磷原子以共价键的形式与胆碱酯酶的活性中心上的羟基相结合，生成难于水解的磷酰化胆碱酯酶。导致Ach大量堆积，引起中毒