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1、第三章 非口服给药的吸收,第三章 非口服给药的吸收,目的与要求,掌握：注射给药、口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、肺部给药、皮肤给药、直肠黏膜给药、眼部给药的吸收特点、吸收途径。 熟悉：影响非口服给药吸收的因素。 了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮肤、眼部黏膜的结构和生理特征。,黏膜给药的药物吸收,第三节,第二节,第一节,注射给药的药物吸收,皮肤给药的药物吸收,第四节,眼部给药,口腔给药 鼻腔给药 肺部给药 阴道给药 直肠给药,第三章 非口服给药的吸收,给药途径与吸收速度,直肠,舌下,腹腔,吸入,临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救； 最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,皮肤,口服,皮下
2、,肌内,第三章 非口服给药的吸收,第一节 注射给药,案例3-1,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段，20世纪70年代以前，链霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺相继问世，它们组成强有力的“四联”治疗方案，使控制结核病流行成为可能。1944年发明的链霉素（streptomycin, SM）是最早出现的有效抗结核药物，属氨基糖苷类抗生素，对细胞外的结核菌有快速杀灭作用，单用SM治疗肺结核23个月就可使临床症状和X线影像得以改善，是WHO建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物。给药途径和剂量为：治疗强化期成人每日肌内注射0.75 g，巩固期采用间歇疗法，每周3次，每次肌内注射0.75 g。 问题
3、： 1.应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式？ 2.链霉素能否静脉推注？,第一节 注射给药,使用不便 注射疼痛 剂量不当时难以纠正或弥补,药效迅速作用可靠, 无首过效应，易于控制 适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物 适于不宜口服给药的病人 局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病,上腔静脉 下腔静脉 心 肺(肺首过效应) 全身作用部位,一、给药部位与吸收途径,静脉注射(intravenous injection, iv) 肌内注射(intramuscular injection, im) 皮下注射(subcutaneous injection, sc) 皮内注射(intracut
4、aneous injection,ic或id),第一节 注射给药,一、给药部位与吸收途径,第一节 注射给药,1.静脉注射,药物直接进入血液循环系统，不存在吸收过程 作用迅速，生物利用度为100% 注射结束时血药浓度最高 注射容量50ml 肌内注射或皮下注射刺激性太大的药物必须静脉注射 最理想部位为前臂内侧的近端大静脉 药物制剂常为水溶液或水醇溶液，有时为乳剂或脂质体,第一节 注射给药,2.肌内注射,起效速率仅次于静脉注射 较iv更安全，较皮下注射刺激性更小 有吸收过程：肌肉血液循环 药物通过毛细血管吸收；药物通过淋巴吸收 注射容量为25ml 制剂可为水溶液或油溶液、 乳液或混悬液,第一节 注射
5、给药,2.肌内注射,第一节 注射给药,3.皮下与皮内注射,皮下注射后药物吸收较肌内注射慢，有时甚至比口服更慢 常用于疫苗和菌苗的预防接种、局部麻醉及某些药物的注射。 需延长作用时间的药物可采用皮下注射或皮下植入 注射容量12ml 注射液不应有刺激性 皮内注射一般作皮肤诊断 与过敏试验，药物很难进 入血液循环,第一节 注射给药,4.其他部位注射,动脉内注射 ia：为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，无吸收过程和肺首过效应；但危险性大，极少使用 腹腔内注射 ip：以门静脉为主要吸收途径，肝首过效应明显，多用于动物试验 鞘内注射：可克服血脑屏障。近年来，鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病
6、(CNS)最有效的方法之一。,第一节 注射给药,二、影响注射给药吸收的因素,生理因素,药物性质,剂型因素,第一节 注射给药,注射部位血流状态的影响： 三角肌大腿外侧肌臀大肌 淋巴液的流速：水溶性大分子药物 油溶媒注射液药物 促进吸收因素：按摩，热敷，运动 减慢吸收因素：结扎、冷敷、与肾上腺素合用,1.生理因素,第一节 注射给药,2.药物理化性质,分子量小的药物由血管转运，分子量大的通过淋巴途径吸收 解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许800的药物分子通过 难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程 蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速率时，成为限速过程,第一节 注射给药,3
7、.剂型因素,药物从制剂中的释放是药物吸收的 限速过程，各种注射剂中的药物释放速 率有以下顺序： 水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液,第一节 注射给药,（1）溶液型注射剂,药物以分子或离子形式分散在水中，吸收迅速 难溶性药物使用非水溶剂，稀释后析出沉淀，吸收缓慢，不规则或不完全 严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀 低渗时药物扩散速度增大；高渗时药物扩散 速度减小 以油为溶媒的注射剂缓释 高分子附加剂使黏度增加可调节吸收速率,第一节 注射给药,（2）混悬型注射剂,注射后药物微粒沉积在注射部位 药物被吸收前需经过溶出与扩散过程，吸收较慢 药物在组织的溶出是限速过程 助悬
8、剂影响药物吸收 Iv、ia或ip注射含粒径为0.10.2m固体微粒的水混悬液后，微粒被动靶向,在肝、脾等器官富集 油混悬液一般采用im注射,药物的吸收可长达数星期至数月,第一节 注射给药,（3）乳剂型注射剂,O/W型乳剂（静脉乳）的乳滴粒径大小为1m左右，iv注射后可被动靶向 乳剂型注射剂im注射后，药物多通过淋巴系统转运，适用于淋巴造影和淋巴转移的恶性肿瘤治疗 长效作用,第一节 注射给药,（4）微粒型注射剂,主要是微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，通常具有缓释、长效的作用。,第一节 注射给药,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段，20世纪70年代以前，链霉素、异烟肼、利
9、福平、吡嗪酰胺相继问世，它们组成强有力的“四联”治疗方案，使控制结核病流行成为可能。1944年发明的链霉素（streptomycin, SM）是最早出现的有效抗结核药物，属氨基糖苷类抗生素，对细胞外的结核菌有快速杀灭作用，单用SM治疗肺结核23个月就可使临床症状和X线影像得以改善，是WHO建议的标准短程治疗结核病方案中的适用药物。给药途径和剂量为：治疗强化期成人每日肌内注射0.75 g，巩固期采用间歇疗法，每周3次，每次肌内注射0.75 g。 问题： 1.应用链霉素治疗结核病时能否用口服给药方式？ 2.链霉素能否静脉推注？,案例分析,第二节 皮肤给药,皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治
10、疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 皮肤给药常用的剂型有哪些？,一、皮肤的结构与药物的转运,表皮 真皮 皮下组织 皮肤附属器,角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层,毛发 皮脂腺 汗腺,1.皮肤的基本生理结构,第二节 皮肤给药,1.皮肤的基本生理结构,角质层细胞膜不是类脂质双分子结构，而是一种致密的交联的蛋白网状结构，细胞内是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构。,2.药物在皮肤内的转运,（1）角质层和表皮真皮毛细血管体循环。 是药物透过皮肤吸收主要途径。角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质的双分子层，药物以被动扩散的方式进行转运。脂溶性越高越易透
11、过皮肤。 （2）通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 不是药物吸收的主要途径。大分子药物及离子型药物主要通过该途径吸收。,第二节 皮肤给药,二、影响药物经皮渗透的因素,生理因素,1,剂型因素,2,渗透促进剂的应用,3,离子导入技术的应用,4,超声导入技术的应用,5,第二节 皮肤给药,主要影响因素：个体差异、动物种属、 年龄、性别、用药部位、皮肤的状态 部位：阴囊耳后腋窝区头皮 手臂腿部胸部 皮肤的水化作用 微生物、酶代谢皮肤的首过效应 积蓄：药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附 角质层受损，吸收增加 皮肤病变：硬皮病，老年角化病，吸收降低,（一）生理因素,第二节 皮肤给药,（二）剂型因素,分
12、子大小：600 脂溶性： 油/水分配系数大，易透过； 太大，积聚于角质层 pKa值：分子型易透过,1.药物理化性质,第二节 皮肤给药,药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。 基质对药物的亲和力不应太大。 脂质体促透 溶解与分散药物的介质的影响： 介质与药物的亲和力 给药系统的pH值 给药系统的表面积：调节给药剂量,2.给药系统性质,第二节 皮肤给药,表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂； 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺； 月桂氮卓酮及其同系物； 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇； 角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类； 萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠
13、檬烯等。,（三）透皮吸收促进剂,第二节 皮肤给药,(四)离子导入技术,离子导入技术(iontophoresis)是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子(如吸附或离子胶团增溶)亦可采用这一技术给药 。,第二节 皮肤给药,(四)超声导入技术,超声波可能改变皮肤角质层的结构，使脂质结构重新排列形成空洞； 超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道。,第二节 皮肤给药,三、经皮吸收的研究方法,(一)体外经皮吸收的研究,1、透皮扩散池,扩散池由供给室和接收室组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，
14、在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。,第二节 皮肤给药,2、扩散液和接收液,(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。,(一)体外经皮吸收的研究,第二节 皮肤给药,皮肤渗透性：小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠、猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮
15、肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。,3、皮肤的种类和皮肤的分离技术,(一)体外经皮吸收的研究,第二节 皮肤给药,在离体透皮实验中，将皮肤角质层剥除后，亲水性药物5-氟尿嘧啶的渗透性增加了约40倍，水溶性药物阿糖胞苷的渗透性增加了1300倍，而脂溶性药物正戊醇也增加了23倍。 问题： 为什么在离体透皮实验中，将皮肤角质层剥除后，药物的渗透性增加了许多倍？,第二节 皮肤给药,案例3-2,（二）透皮吸收的体内研究,经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，可得血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，可求得经皮吸收的
16、药物量。,第二节 皮肤给药,某患者采用雌二醇片剂进行雌激素替代疗法，治疗和预防更年期综合征，每天给药3次，每次口服2 mg，使用一段时间后，出现肝功能异常等不良反应。改用雌二醇贴剂，每三天贴1剂，每剂含雌二醇0.05 mg，疗效与口服给药一致，不良反应消失。 问题： 1长期口服雌二醇为什么会导致肝功能异常？ 2改用贴剂后给药剂量大大降低，疗效没有下降，不良反应消失，为什么？,案例分析,第三节 黏膜给药,患者用药的依从性好 治疗过程和治疗效果易于控制； 粘膜不易损伤，易于修复； 无首过效应，无胃肠道降解作用 可发挥局部或全身作用,给药特点,局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片 全身用药：舌下片，粘附片，贴剂,剂型,一、口腔粘膜给药,（一）口腔粘膜的结构和生理,咀嚼粘膜25:硬腭和牙龈表面。高度角质化 内衬粘膜60:除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化渗透
