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1、药 物 筛 选 Drug Screening,沈 兵 Email: ,课程安排 要求：包括论文综述（2篇），名词解释，自我小结 第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研究中的应用 高通量药物筛选技术 新时期筛选技术的发展 在创新药物研究中的应用,引 言,Medicine: State of the Art,There are 30,000 diseases known today Mostly symptomatic treatment （对症治疗） available for 10,000 diseases Causal treatment （对因治疗） is existing f
2、or a minority of nosologies only.,Pathway of Biomedical Innovation,Biotech Companies,Big Pharmaceutical Companies,Academia Basic Research,Product on Global Market,从整体来说， 我国的医药产业还缺乏自己的知识产权，生产的药物品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿到走向世界的“通行证”，在国内外市场的激烈竞争中，步履维艰。,我国医药产业形势严峻面临挑战,低水平重复现象严重，1996年批准新药申请307项，其中50%以上是重复品
3、种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。,另一方面，“洋药”大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。,“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”,我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的品种; 中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右; 医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。,造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物（一般以年销售额大于5亿美元为标准）。,这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!,国际排行前十名药物,近期国
4、外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进行了评估。发现从1996年至今，美国FDA批准上市的新药逐年下降，从1996年的53个下降到2002年的17个。,药物设计 药物筛选,2-3 年,3-4 年,随机筛选 10, 000 20, 000 化合物,药物候选物,临床前研究,临床研究 (phase I, II, III),上市,2-3 年,2-3 年,周期长: 10-12 年 耗资大: 8 亿美元 风险高: 7个上市新药仅1个盈利,?,先导结构及优化,分子生物学 结构生物学 基因组、蛋白质组 组合化学和高通量筛选 计算机辅助药物设计 生物信息学与化学信息学(数据库学) 化学生物学,化合
5、物,药物候选物,加速,n.b. Innovation: translation of knowledge into products/services,药物发展的历史概述,19世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实,几个荒唐的例子： 1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchona bark)能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到1804年Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的甘汞(氯化亚汞)治疗这
6、一致命的方案被用了40年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，Na+ 通道阻断剂，减慢心率。）,所谓的制定“科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。 Jame Gregory (1735-1821)提出了对抗疗法(allopathy)，他制定了一个方案，包括放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到19世纪初。 Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy): 同类治疗同类(like cures like)以毒攻毒 药物的活性可以通过稀释加强(activity can be enhanced by dilution) H
7、ahnemann曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。,医用药物 (Drug in Medicine),药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到1920年，合成化合物用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。 这些药物遵循着同样的药理学原理 近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。 基因和细胞
8、疗法还处在“发展”阶段，他们将是药物研究的新领域。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。,许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。 19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。 今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。 20
9、世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有60008000种。,药物发现的历史可以追寻到远古时期： 公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。 荷马时代的希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。 医药之父希波克拉底(Hippocrates, 约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病 伽林(Galen, 古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。,古代药物历史,草药的药用性质和毒性逐渐被认识：
10、 普卢塔克(Plutarch, 古希腊传记作家和哲学家。他写的 希腊罗马名人比较列传)描述了马可.奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱（可以引起室性早搏、室性心动过速、心室颤动）。 13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。 1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。 人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52个中草药的性质。,
11、西药发展的历程,谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史： 拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。 1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础 生药学(pharmacognosy)被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。 1803年，德国药剂师Friedrich Sertrner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个获得的纯生物碱。 1816年，法国药剂师Pier
12、re Pelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。,1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)； 1820年他们又获得秋水仙碱(colchicine)。 1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质, 用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。 1875年，英国医师和植物学家William Withering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年
13、Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别从毛地黄中分离得到了糖苷。 1860年，Niemann分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头；1879年Von Arep发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。 古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。 1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotin
14、ine)。,1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。 1907年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有Ernard(1813-18
15、78, 法国生理学家)、Pasteur(1822-1895, 法国化学家 、细菌学家)、Koch(1843-1910, 德国细菌学家, 医学家, 结核菌、霍乱菌发现者, 曾获1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912, 英国外科学家, 近代无菌手术法的确立者)。 尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。 19001934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、
16、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。,同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。 1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。 1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。 1950年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)第一个苯并二氮(benzodiaz
