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1、洁净度级别及监测,（附录1 第三章）,洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 98版：洁净室（区）：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。,第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 静态：生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 动态：动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，
2、但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,洁净度级别划分,1998版：只按照静态标准划分，动态未作严格要求 洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净度级别划分,其中公司生产产品：在附录三 非无菌药品规定： 1、口服固体药品的暴露工序的洁净级别为300,000级； 2、眼用药品的暴露工序的洁净级别为100,000级； 3、非最终灭菌药品的无菌药品：灌装前需除菌滤过的药液配制的洁净级别为10,000级。（百仕妥）,其监测的方法参照的是GB16292/1996 （医药工业洁净室（区）悬浮粒子测试方法），GB16294/1996（医药工业洁净室（区）沉降菌测试方法）。 洁净室（区）尘粒数监测程
3、序：静态测试时操作人员不超过2人。动态测试不限。测量前，首先确认空调系统正常运行30分钟后，温度（18-26）、相对湿度（45%-65%之间）、压差符合规定后方可进行测量。采样点均匀布置在离地面0.8m高度的水平面上，且避开回风口，测试人员在采样口下风侧。测量：每个房间均测试2个点，每点测量3次,2010版GMP的洁净度级别的划分 悬浮粒子：,（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态
4、）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,ISO 14644-1,ISO 为全球各国标准化团体（ISO 会员团体）的联合会。其国际标准工作一般是由 ISO 各技术委员会执行。 ISO14644-1是指
5、空气洁净度等级划分。 占用状态 ：有空态、静态和动态。 粒子:用于空气洁净度分级的固体或液体物，其粒径阈值（低限）范围在 0.1m-0.5m，并呈累积分布。 粒径 :由给定的粒径测定仪响应出（与被测粒子作出的响应当量）的球体的直径。 粒子浓度 :单位体积空气中的单个粒子数。 粒径分布 :作为粒径函数的粒子浓度之累积分布。 超微粒子:当量直径小于0.1m的粒子。 大粒子 :当量直径大于0.5m的粒子. 纤维:长宽比等于或大于10的粒子。,悬浮粒子的测试,测试前，应按照技术性能要求认证洁净室或洁净区作为一个运行的整体，是完整的，是正常的。 预测试工作一般包括： a) 空气流量或流速测试； b) 空
6、气压差测试； c) 围护结构泄漏测试； d) 装好的过滤器泄漏测试。 测试仪器：粒子计数器。 确定采样点位置： a)最少的采样点数目： N = 其中：N 最少采样点数（四舍五入为整数）。A 洁净室或洁净区的面积，以计。 b)要保证采样点均匀分布于整个洁净室或洁净区内，并位于工作活动的高度。 确定各采样点的每次采样量：Vs= *100，其中Cnm 为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值。 每个采样点的采样量至少为2升，采样时间最少为1 分钟。 当只要求一个采样点时（B4.1），则在该点最少进行三次采样。,微生物数量：,洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：,（1）表中各数值均为平均值。 （2）
7、单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,其中公司产品： 第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 附录二原料药第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要
8、求设置。 滴眼剂见下表：,第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。,注： （1）
9、此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。,注： （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操
10、作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。,（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。 （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在
11、A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。,（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物
12、的不利影响。 警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。,第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。,洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：,注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。,谢 谢！,
