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1、肝内胆汁淤积,中国医科大学附属第一医院消化内科 王炳元 ,版权归原作者所有晋升网整理推荐,肝细胞内外胆红素的转运,胆汁转运机制,血窦面胞膜 Na+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度 Na 无关转运蛋白 - 有机阴离子胆汁酸和胆红素 Na 相关转运蛋白 - 甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸 毛细胆管面胞膜 有机阴离子转运蛋白 - 胆红素-葡萄糖醛酸化合物 胆汁酸转运蛋白 多重耐药蛋白 (MDR) I 有机阴离子 多重耐药蛋白 (MDR) III 分泌磷脂,胆红素的分类,非结合胆红素 血红蛋白形成的游离胆红素, 间接胆红素 脂溶性, 与白蛋白配位结合在血循环中运输 结合胆红素 胆红素与葡萄糖醛酸基相结合
2、形成胆红素葡萄糖醛酸脂, 约占胆红素总量的 75%。其中胆红素双醛糖酸脂占正常胆汁的 70%-80%；胆红素单醛糖酸脂占 20%-30% 蛋白非结合型胆红素 未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素,胆汁转运机制,肝细胞内胆汁酸转运 3-羟类固醇脱氢酶 内质网膜微粒体 内质网和 Golgi 体 毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩 远端小胆管细胞 分泌碳酸氢盐 主动交换吸收熊去氧胆酸,排泌功能 胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞 临床生化 应由胆汁排泄的物质排出受阻 胆盐, 胆红素, 胆小管酶等在血液中积聚 形态学 肝细胞和胆管内胆汁积聚,胆汁淤积 (Cholestasis) 定义,Sherlock S,
3、Dooley J. Diseases of the liver and Billary System. 9th Edit,1993,肝细胞,胆汁,炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素 PSC, PFIC BRIC, ICP 囊性纤维化 PBC 胆石 肿瘤,PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积; BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积; ICP:妊娠肝内胆汁淤积;,病理生理,胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流到体循环、不能进入肠道排泄： 胆红素潴留混合性高胆红素血症、尿胆红素阳性、大便白色 胆盐瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症（脂肪和维生素K吸收）、骨质疏松或骨软化（维生素D吸收障碍）、高脂血症（胆固
4、醇和磷脂在体内潴留及酯化障碍） 脂质不影响甘油三酯，但可生成异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。,临床和实验室诊断 提出了几个特别问题： 溶血？ 单纯的胆红素代谢紊乱(不常见)？ 肝细胞疾病(常见)？ 胆道阻塞(发生率居中)？,确诊有肝胆疾病： 慢性还是急性？ 原发、继发？ 病毒？ 酒精？ 药物引起的损伤？ 肝内胆淤积 肝外胆汁淤积？ 手术治疗？ 并发症？,黄疸的诊断,肝外胆汁郁积 以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍 肝内胆汁郁积 参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、 胆小管形态和功能完整性受到破坏 长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除,胆汁郁积 的分类,表2 肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别,IHC 的
5、机制,肝细胞膜 质膜脂类改变、膜流动性降低 膜转运系统障碍 Na+/K+ATP 酶（胆小管内胆流必需的酶） /其他载体抑制 微粒体羟化酶（受抑制）可催化生成溶解度低的胆汁酸 细胞骨架破坏:微管, 微丝, 连接系统(运动功能) 胆道内胆汁成分重吸收增加,质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比, 及磷脂动态流动; 磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度,质膜流动性,Na+/K+ATP 酶活性下降,微管破坏,微丝破坏,连接系统受损,肝细胞内转运,胆汁流速 胆小管收缩力,胆管与血窦 之间连通,细胞骨架结构受损,肝功生化指标特征,胆汁淤积,TBIL, DBIL均增高 DBIL/TBIL 60%
6、TBA 增高 ALP 及-GT 增高,肝细胞损伤,ALT 及 AST 均增高 AST ALT,AST / ALP 5，肝细胞损伤为主 AST / ALP 2，毛细胆管损伤为主 2 AST / ALP 5，混合性损伤,IHC的临床特征,酶黄分离 TBIL 显著增高, 常 171 mol/L ALT、 AST 增高幅度相对较小 ALT、 AST 峰值下降时, TBIL持续上升 黄疸程度与症状分离 无肝性脑病 黄疸达高峰时, 消化道症状缓解 黄疸程度与 PT 分离 PTA 40%,与重型肝炎的鉴别,Vit K 依赖性凝血因子生成减少 严重消化道症状, 导致 Vit K 摄入不足 长期瘀胆, 胆汁向肠
7、内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良 Vit K 纠正试验予以确认 注射单剂维生素 K1 10 mg, 24 h后, PTA 上升 30% 以上 连续注射 3 d 后PTA恢复正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成, 需由维生素K参与, 通过细胞膜释放至细胞外 故当 Vit K缺乏时, 将影响依赖维生素K凝血因子的生成,长期淤胆的潜在危害,细胞变性坏死 潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死 抑制肝细胞再生 局部炎症反应, 门脉及其周围纤维化 细胞免疫性损伤 调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调 潜在性肾小管损害作用 “黄疸肾”, 不同于肝肾综合症,MHC-1: 主要组
8、织相容性抗原复合体 I,IHC 的常见病因,病毒性肝炎淤胆型 急性/慢性淤胆型肝炎 纤维淤胆性肝炎 药物性/中毒性肝炎 酒精性肝炎/酒精性肝病 自身免疫性肝炎 妊娠期黄疸,淤胆型肝炎 Cholestatic hepatitis,以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎 又称 “毛细胆管型肝炎” 可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期 发生率约占病毒性肝炎的 3% 病程长, 恢复慢 一般病程 3-4 个月，个别可迁延半年以上,淤胆型肝炎,急性淤胆型 HBV、 HAV、 HEV的发生率分别占 36.5%、 2.7-4.59%、 0.19-20% 慢性淤胆型 慢性肝炎、肝硬化发生率约 32、 43 HBV 8
9、0-87、 HCV 6、 B+C 10.8-15,纤维淤胆性肝炎 Fibrosing cholestatic hepatitis, FCH,定义：原指 HBV 感染的 OLT 受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，后来发现可见于各种原因引起的严重免疫状态，免疫抑制诱导暴发性肝衰竭 别名：纤维溶细胞性肝炎 fibrosing cyto1ytic hepatitis、 脂肪病毒或纤维病毒性肝炎 Steatviral, Fibroviral 病理：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆 ；内质网肿胀和肝细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变 特点：临床经过凶
10、险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡,发生 FCH 的各种免疫抑制状态,慢性 HBV 感染 肾, 骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后 患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者 终末期艾滋病患者 原无 HBV 感染 在移植围手术期等过程中感染 HBV、并接受免疫抑制治疗者 HCV 感染者 在接受肝、 肾、心脏移植后或在围手术期新感染 HCV 者,FCH 的发病和病程,起病 OLT 术后 1 个月 - 数年内均可发生 多于 OLT 术后 4 - 23 个月出现 通常初始伴有明显的临床症状 病程及预后 多在 3-4 个月内, 甚至 2-6 周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡 临
11、床治愈长期存活仅属个别报道,FCH 的临床表现,初期 - 出现进行性黄疸伴肝脏肿大 恶心、 乏力、黄疸和腹痛 黄疸可突然出现并进行性加重 肝脏不同程度肿大, 可伴肝区隐痛或胀痛 快速进展期 -迅速发生肝功能衰竭 凝血功能严重障碍 低蛋白血症 ( 32 g/L) 不同程度的肝性脑病、肝肾综合征、 继发感染 多在数周至数月内死亡,FCH实验室检查,高胆红素血症：TBil 400 mol/L, DBil 水平相对较高 酶黄分离：ALT 和 AST 一般仅轻至中度升高 胆管酶增高：ALP 和-GT 显著升高, -GT 可高达-4300 U/L PT 显著延长：可至 50 秒以上, PTA 40% 病毒
12、标志物：HBsAg、HBV DNA、Anti-HBc、HCV RNA 不同患者的标记物水平可以相差很大,药物性肝病 Drug induced liver injury,在治疗剂量药物应用过程中, 由于其毒性或过敏反应所致的肝脏损害 全球总发生率 3-9%，占急性或暴发性肝衰竭的 20% 药物导致肝损害的因素 药物对肝脏的毒性，机体对药物的反应,不可预测性 代谢特异质 (metabolic idiosyncrasy) 过敏特异体质 (hypersensitive idiosyncrasy),机制,药物性肝病的诊断,用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持
13、续时间及同时使用的其他药物。 肝病史：有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据； 原发病是否有可能累及肝脏； 药物过敏史或过敏性疾病史：除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝是十分重要的,药物过敏反应所致的肝病诊断标准,具或者可以确诊； 具或者可以拟诊,在疾病早期进行肝活检 有助于鉴别病变类型、 了解损伤程度,服药开始后14周，出现肝功能障碍； 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等； 发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上） 或白细胞增加； 药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性； 偶然再次用药时可再引起肝病。,酒精诱导胆汁淤积的机制,既往认为 肝细胞
14、肿胀、肝内胆汁基团受压、胆小管通透性增加 近来研究发现 抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改变质膜的组成和流动性，从而影响跨膜离子梯度和电位差，导致肝细胞Na+依赖性胆盐摄取过程受损，进而破坏胆汁的正常分泌。 微管聚合减少、结构改变，微管蛋白与酒精的代谢产物乙醛有很强的亲和力，两者一旦结合则使微管的组成和功能受损。 酒精还可减少微管相关运动酶依赖性的胞内囊胞运动。通过抑制微管的功能可显著减少实验大鼠胆汁中脂质含量，但胆汁酸的分泌和胆汁流变化并不明显。,妊娠期黄疸,病毒性肝炎 41 %,妊娠 肝内胆汁淤积 21 %,妊娠剧吐 5 %,胆管梗阻 (胆石症) 6 %,其他* 21 %,妊娠急性
15、脂肪肝 0.01 %,“黄疸 in gravitate“,*Drugs, AIH, PBC, PSC, Wilsons disease, Budd-Chiari-S., Dubin-Johnson-S. etc. Haemmerli. Acta Med Scand 1966;179 (Suppl.): 444,妊娠高血压综合征 (前兆)子痫 6 %,Help 综合征 0.5%,妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）,误区,孕期皮肤瘙痒仅是皮肤病 妊娠肝内胆汁淤积症对母 儿无不良影响,诊断标准 参照1992年Reyes,血清胆红素(BIL)轻中度升高。 妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，并排除内科疾病及皮肤病者 血
16、清TBA升高,可超过正常值的100倍(正常值为20mol/L) 肝功能酶学试验显示ALT、AST轻中度升高(210倍),急性妊娠脂肪肝,肝衰竭症状出现前即有严重出血及肾功能损害 黄疸深, 尿胆红素阴性 产后出血、 DIC 发生率高 脑水肿少 B 超有鉴别诊断价值,IHC实验室检查的诊断价值,血清碱性磷酸酶比较特异，但对阐明病因无意义（在肝脏合成增多比因排泄受阻更常见） 血清胆红素只能反映胆汁淤积的严重性而不是病因 转氨酶在很大程度上依赖于原发病因，但通常仅轻度增高；如果明显增高提示肝细胞疾病；但偶尔也见于肝外胆汁淤积，尤其是胆总管结石所致的急性梗阻时，转氨酶可明显增高。,实验室检查的诊断价值,血清淀粉酶水平升高肝外梗阻。 凝血酶原时间延长得到改善（给维生素K处理后） 诊断肝外疾病，但也不能排除肝细胞病变的可能。 抗线粒体抗体原发性胆汁性肝硬化的最有力的证据。,影像检查,胆道的影像检查十分必
