信号转导异常

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1、第七章 细胞信号转导异常与疾病,(Signal Transduction Disorders and the Related Diseases),细胞信号转导异常与疾病,细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction)。 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。,第一节 细胞信号转导系统概述,靶蛋白表达或活性功能调节,一、受体介导的细胞信号转导通路,第一节 信号转导系统概述,细胞信号,受

2、体,能接化学受信号的细胞膜或细 胞 内 蛋白,膜受体的一般结构特征 跨膜糖蛋白,一、受体介导的信号转导通路,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,膜受体的类型(家族) G蛋白偶联受体家族 酪氨酸蛋白激酶型受体家族 细胞因子受体超家族 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族 离子通道型受体 黏附分子,GPCR(G protein coupled receptor)又称7次跨膜受体,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,1. G蛋白耦联受体,配体：多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以及光、气味等。,此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重要作用，并介导多种药物的作用。,G蛋白由

3、、三个亚基组成。 G亚基可分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族。,1. GPCR介导信号转导通路,G蛋白功能的循环模式图,激活G蛋白能以下信号转导通路,1. GPCR介导信号转导通路,(1) 腺苷环化酶(AC)途径： AC活性受控于G蛋白,与其偶联G蛋白有Gs和Gi 通过刺激型G蛋白(Gs), 激活AC, 引发cAMP-PKA通路。PKA 能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。 通过抑制型G蛋白 (Gi ), 抑制AC 活性，导致cAMP水平降低，出现与Gs 相反的效应。,肾上腺素能受体,腺苷环化酶,cAMP,PKA,靶蛋白磷酸化,靶基因转 录,2肾上腺素能受体,GS,Gi,(+),(),磷酸化

4、转录因子, 使其与靶基因DNA结合,磷酸化酶激酶 Ca2+通道,1. GPCR介导信号转导通路,(2) 通过Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC) 产生双信使,Gq能激活细胞膜上的PLC，催化质膜PIP2水解，产生双信使DAG和IP3 DAG-PKC途径： DAG能激活PKC, PKC可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。 PKC还能使血管平滑肌Ca2+通道磷酸化，造成细胞外Ca2+内流。 IP3-Ca2+途径: IP3 激活IP3 受体，促使细胞内Ca2+释放。Ca2+ 还能激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-K).,靶蛋白磷酸化,Ca2+释放,激活CaM-K,增加平滑肌和心肌收缩力,磷酸化 转录因

5、子,基因 转录,VSMC膜 Ca2+通道磷酸化,使胞外Ca2+内流,PKC,激活PLA2：促进花生四烯酸代谢, 产生前列腺素、白三烯、TXA2等。 激活PLD：产生磷脂酸、胆碱。,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(3) G蛋白-其它磷脂酶途径：,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(4) PI-3K-PKB通路,多种GPCR与配体结合后，还能直接或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。,1. GPCR介导的细胞信号转导通路,(5) 离子通道途径,2. 受体酪氨酸激酶(RTK)途径：,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,受体的结构特征是胞内区含 PTK,此途径

6、在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用, 并和肿瘤发生有密切关系。,受体家族 20个成员 包括IR、GFR、同源性癌基 因产物等,包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。 此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。,3. 与PTK连接的受体：,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,4. 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,其家族有近 20 个成员, 受体共同特征是细胞内区都有PSTK,配体: TGF家族, 活化素家族 骨形态发生蛋白,作用: 调节靶基因转录,5. 肿瘤坏死因子受体家族,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,TNFR 家族有十几个成员

7、，了解最多的是作为死亡受体家族成员,6. 离子通道型受体,(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路,分为：质膜的和胞内的,配体门控性离子通道,一、受体介导的信号转导通路,(二) 核受体介导的信号转导通路,核受体(nuclear receptor)：本质上为配体依赖的转录调节因子，均为单亚基。结构特征：,配体：为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺素、维甲酸、1,25(OH)2D3等。,(二) 核受体介导的信号转导通路,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,第一节 信号转导系统概述,(一)通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性,信号转导通路中被激活的蛋白激酶或磷酸酶能通过对各种效应蛋白进行可逆的磷

8、酸化修饰，快速调节它们的活性和功能。 磷酸化修饰还可导致转录因子活化,(二)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应,第二节 信号转导异常发生的环节和机制,可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。,信号转导异常发生的环节,配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。 配体产生过多 使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素甲亢。 谷氨酸NMDA过度激

9、活Ca内流兴奋性毒性 病理情况的神经内分泌改变, 造成信号转导改变。 配体产生异常还能使信号转导继发性改变。,第二节 信号转导异常发生的环节和机制,一、细胞外信号发放异常,(一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少,Toll样受体 (Toll like receptor, TLR) LPS受体(TLR4+CD14+MD-2复合物) 激活转录因子NF-B调节基因表达，参与炎症反应 激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质 激活 JNK和 P38MAPK 基因表达炎症细胞因子,(二) 病理性或损伤性刺激,一、细胞外信号发放异常,1. 病原体及其产物的刺激,免疫反应 炎症反应,病原体及 其产物,

10、病原体 受体,激活信号 转导通路,IL-2,6,8 TNF IFN- GM-CSF,2. 导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活性氧; DNA 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活JNK和 P38MAPK 通路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。,(二) 病理性或损伤性刺激,一、细胞外信号发放异常,原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变,(一) 受体异常,基因突变,与配体结合功能 受体激酶

11、的活性 核受体转录功能,或,功能,功能,第二节 信号转导异常发生的环节和机制,二、受体或受体后信号转导异常,(1) 受体缺陷导致的疾病 受体数量减少或功能丧失, 靶细胞对配体不敏感 激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降低, 但表现出该激素减少的症状和体征。 家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。 雄激素抵抗症：AR减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。,(一) 受体异常,1. 遗传性受体病,家族性肾性尿崩症,(2) 受体过度激活导致的疾病 某些受体过度表达或受体功能获得性突变，使细胞内特定信号转导通路过度激活。 功能获得性突变：基

12、因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态,又称为组成型激活突变。 如TSHR受体激活型突变导致的甲亢,(一) 受体异常,1. 遗传性受体病,Plummer 病、 常染色体遗传的甲亢、 先天性甲亢发现TSHR激活型突变,(一) 受体异常,2.自身免疫性受体病,体内产生了针对自身受体的抗体所致 受体抗体的产生机制: 尚未阐明 抗受体抗体的类型： (1) 阻断型抗体： 与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞的功能低下。 (2) 刺激型抗体： 可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。,自身免疫性甲状腺病发病机制,重症肌无力的发

13、病机制,抗 n-Ach受体抗体,阻断Ach与受体的结合,(一) 受体异常,3. 继发性性受体病,当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力。 受体数量减少称向下调节 (down-regulation) 受体数量增多称向上调节(up-regulation) 。 配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。 已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化或内吞, 内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。,(一) 受体异常,3. 继发性性受体病,因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激动剂的敏感性降低。 靶细胞对配体反应性

14、改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展 受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关,二、受体或受体后信号转导异常,(二) 受体后的信号转导通路成分异常,基因突变所致见于遗传病或肿瘤 配体异常或病理性刺激: 如霍乱,第三节 与信号转导异常有关的疾病举例,胰岛素抵抗性糖尿病 肿瘤 心肌肥厚和心衰,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,第三节 与信号转导异常有关的疾病举例,糖尿病,胰岛素降低所致,(胰岛素依赖性糖尿病),靶细胞对胰岛素不敏感,(胰岛素抵抗性糖尿病),胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致,包括 Leprechaunism综合征

15、、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗症。 临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。 发病机制: IR基因突变IR异常靶细胞对胰岛素反应丧失,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病,异质性,点突变为主,缺失或减少 与胰岛素亲和力降低PTK活性减低,临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并有其他自身免疫病, 如SLE。 发病机制: 阻断型抗IR抗体阻断胰岛素与受体结合及效应,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病,发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，导致靶细胞对胰岛素的反应降

16、低。 肥胖摄食过多餐后血糖胰岛素IR下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。 高葡萄糖的毒性作用IR的PTK活性降低。,(一) 胰岛素抵抗性糖尿病,3. 继发性胰岛素抵抗,特征: 高增殖、低分化和转移性 信号转导的改变是多成分、多环节 早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。 晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化，使肿瘤获得了转移性。,第三节 与信号转导异常有关的疾病举例,二、肿瘤,已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如: 转化生长因子(TGF) 血小板衍生性生长因子 (PDGF) 成纤维细胞生长因子 (FGF) 肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分泌机制导致自身的增殖。,二、 肿瘤,(一) 促细胞增殖的信号转导加强,1. 促细胞增殖因子产生增多,如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。 表达量与肿瘤的生