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1、狼疮性肾炎的有关问题,中山大学附属第一医院肾内科 毛海萍,SLE的发病机理,始动因素 遗传倾向 环境因素 参与因素 女性性激素 紫外线 吸烟 细菌和/或病毒感染,活化B细胞,ANA+(自身免疫性疾病,感染,炎症性疾病),自身免疫性疾病,Plus dsDNA: FARR 99的特异性 ELISA 60的特异性,Plus ENA+ : SSA(皮肤型狼疮) RNP (风湿性关节炎) SSB (干燥综合征) Jo-1 (多肌炎) Scl-70 (硬皮病) Ribo-P (SLE) Sm(SLE),95的特异性 95 的特异性,SLE,ANA can be detected months to yea
2、rs preceding the develpoment of SLE; Anti dsDNA, Ribo-P, Sm are temporally closely linked to disease onset.,狼疮性肾炎的临床监测,LN的诊断标准（略） 临床综合征与实验室检查 （尿液、肾功能和免疫学指标） 缓解与复发 LN的活动和损伤的估计,临床综合征与实验室检查,确诊或疑诊为SLE的患者，必须检查尿常规。 应用Ccr评价肾功能，Scr不是评估肾功能的敏感指标。,临床综合征与实验室检查,Scr不是评估肾功能的敏感指标。,Scr不是评估肾功能的敏感指标,临床综合征与实验室检查,Scr不是评
3、估肾功能的敏感指标。,Scr不是评估肾功能的准确指标,临床综合征与实验室检查,蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度； 24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准； 点蛋白尿Scr比值是简单、常用的方法； 尿蛋白电泳在LN中的重要性有限，较少应用。,尿检查的注意点： 影响因素：饮水量、尿浓缩的能力、尿pH、 肾功能 留取清晨、空腹、中段尿 尿标本的及时检查（细菌污染 尿呈碱性） 不能存放于冰箱（形成结晶 影响镜检） 血尿(50ml尿10/HP；10ml尿3/HP ） 红细胞、白细胞管型提示肾脏的炎症状态,临床综合征与实验室检查,ANA是诊断SLE的主要指标，但ANA的水平与 LN 的严重性和活
4、动度无关。 Anti-dsDNA与LN的类型和活动度有一定关系： 与V型LN相比，高滴度Anti-dsDNA更多见于III和 IV型LN；但高滴度Anti-dsDNA也可见于轻型 LN，而低水平Anti-dsDNA也见于重型LN。 Anti-dsDNA水平的变化比其绝对值临床意义更大。 Anti-dsDNA滴度增加，是LN恶化的预兆。,临床综合征与实验室检查,Anti-dsDNA,The past presence of anti-dsDNA Ab identified patients with an increased risk of subsequent renal flares. Th
5、e risk increase was only moderate due to the late occurrence of anti-dsDNA Ab in the disease course.,Clin Rheumatol (2006) 25: 347352,C3和/或C4 Anti-DNA 和/或补体 补体活性片段、补体受体、C5b-9 血和尿 IL-6 、IL-2受体,临床综合征与实验室检查,临床综合征与实验室检查,诊断标准：具备以下一条临床和实验室指标： 临床：动脉或静脉血栓，反复流产、早产或死胎。 实验室：高滴度IgG、IgM型ACL；狼疮抗凝物抗体(LA)阳性。,抗磷脂抗体综
6、合征（Antiphospholipid antibody syndrome, APS）,SLE-APS：病情重、复杂、预后差,静脉血栓形成并导致动脉栓塞：下肢深静脉血栓最为常见，其中30可伴有肺动脉栓塞； 动脉血栓形成：可累及从主动脉至毛细血管所有血管树； 加重狼疮性肾炎病情； APs的出现不一定与SLE活动的其它血清学指标相一致； 合并APS的SLE患者预后较差：IgG、IgM型ACL阳性、血栓形成、低补体血症，是影响SLE患者预后的高危因素。,继发性APS：最常见于SLE，也可见于其它自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。 原发性APS：不明原因者。,SLE-APS的治疗： 清除体内APL：免疫吸
7、附治疗； 减轻血管病变：MMF可抑制内皮细胞粘附分子表达； PredMMF,界定LN缓解的统一标准？ 界定LN的完全缓解和部分缓解？,缓解与复发,约1/31/2 LN患者在部分或完 全缓解后可复发； 复发的次数愈多，肾脏损害和肾 功能恶化的可能性愈大。,缓解与复发,LN的活动和损伤的估计,LN的病理学分类,意义 病理诊断和病理类型 病变的活动度与慢性化指标 判断预后 注意点 病理诊断应包括光镜、免疫荧光和EM； 免疫荧光以IgG、C3、C1q为主； 重视肾小球病变，也要注意肾间质病变； 细胞性新月体：肾小囊内细胞增生超过2层， 面积超过肾小囊的14； 弥漫性与局灶性，球性与节段性病变。,肾小球
8、毛细血管袢内或外增生、IC沉积，病变局灶性分布 强调肾小管、间质和血管的病变,弥漫性节段性弥漫性球性 白金耳病变,Glomerular Injury Diffuse vs. Focal,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,Diffuse Disease,Focal Disease,Glomerular Injury Global vs. Segmental,X,X,X,X,X,X,X,Global Disease,Segmental Disease,LN的转型现象,发生率约3050 系膜增生型（II） 局灶节段增生型（III） 膜型（V） 弥漫增生型（IV）,LN的分级治疗,新型免
9、疫抑制剂在LN的应用,MMF FK506 Anti-IL10 monoclonal antibody,MMF,作用机理 选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径； 抑制T和B细胞增殖，抑制抗体产生； 阻断细胞表面粘附分子合成； 抑制血管平滑肌细胞增殖。 使用方法 1.02.0g/d，疗程3 9月 适应的LN类型 重症难治性IV型LN有独特疗效,WHO分类 VI型LN 42例 治疗方法 观察时间：1年,Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62,CYC与MMF研究一,Chan TM, Li FK,
10、 Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62,CYC与MMF研究一,Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62,CYC与MMF研究一,Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62,CYC与MMF研究一,WHO分类 III型 12例，IV型 46例，Vb 1例 治疗方案：,CYC与MMF研究二,Contreras G, P
11、ardo V, Leclercq B et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80.,CYC与MMF研究二,CYC与MMF研究二,结论,CYC与MMF研究二,“For the patients with proliferative lupus nephritis, maintenance therapy with MMF appears to be more efficacious and safer than long-term therapy with IV CYC”,Contreras G, Pardo V, Leclercq B et a
12、l. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971,IV CYC and Oral CYC,In Chinese patients with DPLN, the cumulative dose, rather than the route of CYC administration, determines the initial treatment response and ovarian toxicity. The oral CYC regimen is more toxic and should be reserved for high-risk patient
13、s.,The American Journal of Medicine (2006) 119, 355.e25-355.e33,FK506,作用机理 通过抑制IL-2及受体、IFN-，而抑制T 细胞增殖； 抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集， 并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞 的吸引； 影响B细胞的生长和抗体的形成； 免疫抑制作用约是CSA的10100倍。,FK506在IV型LN的研究,研究对象：29例IV型LN（WHO） 治疗方案： FK506 （10例） 0.1mg/kgd IV CYC（19例） 0.751.0mg/m2 IV/m 6M Pred 0.6mg/kgd,FK506联合使用
14、激素治疗能有效地控制 IV型LN的活动； 与CYC组相比，FK506治疗LN的完全缓解 率高；而且达到完全缓解的时间更短； FK506的副作用少于CYC组。,FK506在IV型LN的研究,结论,Interleukin-10 in the pathogenesis of SLE,Anti-IL10 monoclonal antibody,Srand V. Lupus 2001,10:216 Llorente L, Richaud PY, Garcia PC et al, Arthritis Rheum 2000,43:1790,活动性SLE患者IL-10水平升高，且与活动度呈正比； 动物实验发现
15、，持续注射IL-10可加速LN的发病； 抗IL-10单抗可延缓LN的发生； 临床发现（6例），应用鼠抗IL-10的IgG1治疗，可减 轻皮肤、关节SLEDAI评分；减少激素的用量；5例 病情稳定，无活动。,LN的其它治疗,免疫抑制剂 减少蛋白尿 控制血压 保护肾功能,Why? 蛋白尿不仅是一重要的危险因素，也 是进行性肾损害致肾衰竭的重要机制。 血浆蛋白在肾小球滤过，引起毛细血管 压； 蛋白尿对小管上皮细胞的损害，导致间质 纤维化。,LN减少蛋白尿,How? ACEI ARB ACEI+ ARB：未显示比单独应用的好 其它两个影响因素蛋白尿降低的程度； 与利尿剂合用，可加强其降蛋白作用。 应用中Scr开始治疗Scr水平的1/3 （开始水平3mg/dL）,LN减少蛋白尿,Why？ 高血压是一重要危险因素，可加速肾功能 的恶化； 高血压也是心血管事件的重要危险因素； 上述两方面均可降低患者的生存率和生活 质量。,LN控制血压,How？ 目标值：130/80mmHg 125/75mmHg(proteinuria1g/d) 降压药的选择： ACEI或ARB； 加用利尿剂 加用ARB（持续蛋白尿和高血压） CCB或阻滞剂,LN控制血压,限制蛋白质的摄入 开始时机：Scr持续在正常范围的上限 Protein：0.81g/kgd,LN保护肾功能,适当的饮水量,低蛋白饮食,尿量愈多
