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1、,抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。,主要内容,掌握,熟悉,熟悉,磺胺嘧啶的化学结构、理化性质及用途。,磺胺甲恶唑、甲氧苄啶的结构特点、理化性质及临床用途。,磺胺类药物的基本结构、作用机制和构效关系；,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,合成抗感染药,学以致用,重点,难点,典型药物磺胺嘧啶的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构和结构特点。磺胺类药物的作用机制及构效关系。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,合成抗感染
2、药,学以致用,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。,1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖,发现,Gerhard Domagk,开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元； 启示从体内代谢产物中寻找新药； 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径； 启发从研究药物的副作用来发现
3、新药。,磺胺类药物作用机制,（R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑等，环上取代甲基或甲氧基）,磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：,对氨基苯甲酸（PABA）,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,结合,抑制,-由于结构极为相似 分子大小 电荷分布 取代PABA位置生成无功能的化合物 阻碍二氢叶酸生物合成 细菌生长受到阻碍,竞争性拮抗,Wood-Fields学说,代 谢 拮 抗,设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。,知识链接,其他芳环或引入其他基团
4、 活性降低或丧失,单取代活性增加 杂环取代更好,磺胺类药物构效关系,磺酰胺基与氨基必须在对位 邻位或间位无效,吡咯,吡唑,恶唑,异恶唑,哌嗪,嘧啶,吲哚,苯并咪唑,案例 某医院有一箱磺胺嘧啶片，放在靠窗柜台上一年，其颜色略微有些变黄，但此箱药品尚在有效期内。 问题： 1.质量合格的磺胺嘧啶是什么颜色和状态的物质？ 2.此箱药品能否给患者使用？应如何判断药品合格与否？ 3.磺胺嘧啶从结构上分析，稳定性如何？能否发生什么变化？ 4.磺胺嘧啶能否制备成注射液使用？ 5.磺胺嘧啶从结构上分析，有哪些鉴别方法？,弱碱性 自动氧化,杂环取代基反应,磺胺类药物理化性质,酸性，成钠盐 与金属离子反应，成铜盐,
5、磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。,重氮化- 偶合反应,还原性,酸碱两性,分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。,芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗。因此，本类药物应遮光、密封保存；加抗氧剂、充氮气、隔绝空气。,芳香伯胺可发生重氮化-偶合反应，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。,磺
6、酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀。如磺胺甲恶唑钠盐水溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀；磺胺醋酰钠：蓝绿色沉淀；磺胺嘧啶：黄绿色到紫色沉淀。,与金属离子反应,磺胺嘧啶* Sulfadiazine, SD,对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。,性质： 本品含有芳香第一胺，可发生重氮化-偶合反应。 本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化。 磺胺类药物均具有酸碱两性，本品的钠盐水溶
7、液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能与硫酸铜反应生成黄绿色沉淀，放置后生产紫色沉淀；能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀。,磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,复方磺胺甲恶唑 = SMZTMP,抗菌增效剂,是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,甲氧苄啶 TMP,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素
8、的抗菌作用。,SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害。,学以致用,为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？,避免长期用药，一般不超过7日； 嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml以上； 口服碳酸氢钠，碱化尿液。,1磺胺类药物的作用机制是抑制 A二氢叶酸合成酶 B二氢叶酸还原酶 C叶酸合成酶 D叶酸还原酶,学以致用,单项选择题,A,1.写出磺胺类抗菌药的基本结构；试简述磺胺类药物的构效关系。,学以致用,问答题,第二章 合成抗感染药,第二节 喹诺酮类药物,第三节 其他类合成抗菌药,主要内容,掌握,熟悉
9、,熟悉,诺氟沙星的化学结构、理化性质及用途。,盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、盐酸小檗碱、甲硝唑的结构特点、理化性质及临床用途。,喹诺酮类药物的发展、作用机制和构效关系；,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,合成抗感染药,学以致用,重点,难点,典型药物诺氟沙星、甲硝唑的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮类药物的作用机制及构效关系。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,合成抗感染药,学以致用,具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。,喹诺酮类抗菌药,吡
10、哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。,莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性 。,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。,诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。,药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重 复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。,作用机制,靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV,A,B,A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活
11、性必需结构。,B环可作改变， 苯环、吡啶环、 嘧啶环均可,构效关系,1位乙基、环丙基取代活性最佳,8位F取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小,7位哌嗪基、吡咯基 取代活性增加,6位以F取代最佳,5位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低,2位引入取代基活性消失或减弱,试解释为什么环丙沙星比吡哌酸抗酸作用强，莫西沙星比西帕沙星光毒性小？,课堂活动,金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基 光毒性：6，8-二氟喹诺酮 结晶尿：水溶性小 胃肠道刺激：3位羧基 中枢渗透性、药物相互作用,结构与毒性,案例： 医生给患者注明氟哌酸胶囊的服用方法时，强调该药最好与食物同服（如果与大量食物同服时，最好饭后
12、15分钟时服用），但不宜与大量菠菜等含钙、铁等丰富的食物同服。 问题： 1.医生有必要给患者说明以上的服用方法吗？ 2.该类药物含有的何种结构造成对胃肠道的刺激？ 3.从结构上分析，该类药物与钙、铁等金属离子会发生什么反应？,诺氟沙星* Norfloxacin,化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）3-喹啉羧酸， 又名氟哌酸 本品为第三代吡酮酸类抗菌药。 抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。,具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基，具有酸碱两性，既可溶于
13、酸，又可溶于碱。 光照下分解得到7-哌嗪环开环产物，使颜色变深。酸性条件下回流可发生脱羧，生成3-脱羧产物，应遮光、密封，在干燥处保存。 分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在8090反应，显红棕色。,性质,合成路线,盐酸环丙沙星Ciprofloxacin Hydrochloride,抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。,左氧氟沙星 Levofloxacin,为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。 口服吸收迅速，毒副作用小。,不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。 孕妇、
14、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用该类药物。 用药期间应避免紫外线和日光暴晒。 服药期间多饮水以防止产生结晶尿。 避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。,应如何合理的使用喹诺酮类药物？,课堂活动,其他类合成抗菌药,又名盐酸黄连素，从黄连和三颗针等植物中提取的生物碱，黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性强、毒性低、副作用低的特点，主要用于肠道感染。,主要治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。,盐酸小檗碱 Berberine Hydrochloride,异喹啉类,硝基呋喃类,呋喃妥因 Nitrofurantoin,呋喃妥因 Nitrofurantoin,本品遇光分解，颜色逐渐变深， 需避光、
15、密封保存。 具有酰亚胺结构，显弱酸性， 加氨试液溶解，再加硝酸银试液， 即生成黄色银盐沉淀。,呋喃妥因 Nitrofurantoin,抗滴虫病、抗阿米巴虫病、抗厌氧菌感染,甲硝唑* Metronidazole,替硝唑 Tinidazole,硝基咪唑类,替硝唑 Tinidazole,性质： 又名灭滴灵 本品加入氢氧化钠试液，温热，即显紫红色；滴加稀盐酸使成酸性，即变成黄色；再加过量的氢氧化钠试液则变成橙红色。 本品分子中的硝基，经还原成氨基后，可发生重氮化-偶合反应。 本品为含氮杂环化合物，具碱性，可与苦味酸生成黄色沉淀。,甲硝唑,本品结构中含有机硫，加热熔融， 即产生有刺激性的二氧化硫气体，
16、能使硝酸亚汞试液湿润的滤纸变黑。,替硝唑 Tinidazole,利奈唑胺 Linezolid,噁唑烷酮类,主要用于治疗社区获得性肺炎、皮肤或软组织感染、医院获得性肺炎和万古霉素耐药的肠球菌的感染。 噁唑烷酮类是一类新型抗菌药，具有独特的抑制细菌蛋白质合成的作用机制，与其他抗菌药无交叉耐药性，对革兰阳性菌和部分厌氧菌具有很强的活性，该类药物的发现为临床治疗耐药菌感染性疾病提供了一条新途径，发展前景广阔。,1左氧氟沙星具有下列何种性质 A酸性 B碱性 C中性 D酸碱两性,学以致用,单项选择题,D,1.下列关于喹诺酮类药物构效关系描述正确的是 吡酮酸环是抗菌作用必需的基本结构 B. 2位上引入取代基活性增加 C. 3位羧基和4位酮基是抗菌活性的必需基团 D. 在6位引入氟原子抗菌活性增加 E. 在7位上引入哌嗪基使活性增加,学以致用,多项选择题,ACDE,1. 诺氟沙星、环
