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1、抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs,谭 斌 药学院药理学教研室,抗菌药发展简史,古代: 霉豆腐、霉玉米 治疗化脓性感染（疮、痈） 1935：红色染料百浪多息（prontosil） 抗链球菌感染 1929：Fleming 发现青霉素. 1940：生产注射用青霉素 -内酰胺类 1944：链霉素 氨基糖苷类 1952：红霉素 大环内酯类 19621979：萘啶酸、诺氟沙星 喹诺酮类,化学治疗药,抗生素 抗菌药 人工合成抗菌药 抗微生物药 抗结核药 抗真菌药 化疗药 抗病毒药 抗寄生虫药：血吸虫、疟原虫、线虫、绦虫等 抗肿瘤药: 各种癌症,讲 授 内
2、容,一、基本概念（名词术语） 二、抗菌机制 三、细菌的耐药性 四、合理应用 五、药物分类,第一节、基本概念 抗菌药（antibacterial drugs）：是指对细菌具有抑制或 杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物， 属于化疗药物。,化学治疗药（chemotherapeutic drugs)：是指临床用于治疗疾病的所有具有化学结构的药物（不同于化学治疗）。 3. 化学治疗（chemotherapy）：对细菌、真菌、病毒、寄生虫和 恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。 抗生素（antibiotics）:由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质. 抗
3、生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生， 后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品,5、抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 6、抗菌药（antibacterial drugs）：指对细菌有抑制或 杀灭作用的药物。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药 杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药,抗菌活性评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌 生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能
4、够杀灭培养基中细菌（菌数 减少99.9%）的最低药物浓度。 7. 抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时， 细菌仍受到持久抑制的效应。,8. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：化疗药的动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的 半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标； 化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC 9.首次接触效应（first expose effect）
5、 : 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接 触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显 的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。 * 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,第二节、抗菌药物作用机制,细菌结构与抗菌药作用示意图,1. 抑制细菌细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 杆菌肽 ,-内酰胺类 ,（一）,2. 改变胞质膜的通透性 多肽类 增加细菌胞质膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加
6、真菌胞质膜的通透性 如制霉菌素 3. 影响核酸和叶酸代谢 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢蝶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 利福平 （-）依赖DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,第三节、细菌耐药性 一. 耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。 二. 耐
7、药性的种类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,三. 细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 （氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等）,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 ，与抗生素亲和力降低 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶
8、蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,3、降低细胞外膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸 5、影响主动流出系统 喹诺酮类 大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,改变细菌外膜通透性：,突变（mutation）： * 对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变， 导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合 能力降低。 * 突变也可能发生在负责转运药物的蛋
9、白质的基因、某个 调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶 的表达。 * 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基 因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。,四、耐药基因的转移方式,转导（transduction）： * 由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺 有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受 基因，则新感染的细菌将获得耐药。 * 药物耐受基因将此特点传递给后代。,转化（transformation）： * 细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏 感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改 变。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表 现，耐青霉素
10、的肺炎球菌产生不同的青霉素结合 蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。 * 对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析 发现有一段外来的DNA。,接合（conjugation）： * 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。 * 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散 的极其重要的机制之一。 * 可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位 一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinant plasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistance transfer factor）,含有细菌接合所必须的基因。 * 两个质粒可单独存在，也
11、可结合成一个完整的R因子。,多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。,五、多重耐药的产生与对策,第四节、抗菌药物合理应用原则,1. 尽早确定病原菌 2. 按适应证选药 3. 抗菌药物的预防应用 4. 抗菌药物的联合应用 5. 防止抗菌药物的不合理使用 6. 患者的其它因素与抗菌药物的应用,1.尽早确定病原菌 * 对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。 * 如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。 * 根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经
12、验性的治疗。,2.按适应证选药 * 各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。 * 例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃 希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌 感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治 疗。,3.抗菌药物的预防应用,预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 其他：如青霉素预防战伤气性
13、坏疽,4.抗菌药物的联合应用 （1）联合用药的适应证： 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范 围 可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶， 减少两性霉素的毒性反应。 大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等 联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用 药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良 反应。,联合用药目的,1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：
14、根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,1. 协同作用（增强）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 无关作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2,联合用药结果,药物分类： 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加
15、+ ：无关或相加 + ：相加,如何正确地联合用药,5.防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽 量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够,6.患者的其它因素与抗菌药物的应用 * 肾功能减退： 应避免使用主要经肾排泄的 而对肾脏有损害的抗菌药物； * 肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而 对肝脏有损害的抗菌药物； * 对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药药谨 慎，一定要选用安全的抗菌药物。,抗菌药物分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （三）氨基糖苷类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,小 结,1、基本概念 抗菌谱 抗菌后效应 化疗指数 耐药性 2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（四种） 4、联合用药的指征 5、正确联合用药（四类药物）,
