人工合成抗菌药廖

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1、人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药 磺胺类和甲氧苄啶抗菌药 硝基呋喃类和硝基咪唑类,喹诺酮类抗菌药,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,1. 第一代药物： 萘啶酸（1962年合成） 目前已不用（属淘汰之列）。 2. 第二代药物：吡哌酸（1974年合成） 抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较

2、少。 主要用于尿路和肠道感染。,【发展概况与分代】,3. 第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等 自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein) 以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。 对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。 4. 第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等 特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分 代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G

3、-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性5-100倍，与DNA回旋酶的亲和性2-1

4、7倍，如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用，如环丙沙星等。 C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡，如诺氟，环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F， 穿透力,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯光敏反应,如莫西沙星。,【作用机制】,1、主要机制： 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）对G-菌：DNA回旋酶(gyrase) （2）对G+菌：拓扑异构酶(topoiso

5、merase)IV,2、其他可能机制: 诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应,【作用机制】,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(22)，作用于正超螺旋： 亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) 亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 亚基

6、封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性,问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连缠绕的

7、子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,(),【耐药性】,特点: 本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。 耐药菌: 金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌 机 制: 1、DNA回旋酶变异（gyrA突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力； 2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。 3、外排体系增强（外排泵）。,【体内过程】,吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使F。 分布：血浆蛋白结

8、合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。 代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。,【抗菌作用】,抗菌性质：广谱、杀菌 抗菌谱： 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好； 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。,1、呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝

9、杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【临床应用】,2、肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松,【临床应用】,【临床应用】,3、泌尿生殖道感染: （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效； （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,4、其他 骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染,【临床应用】,【不良反应】,1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异

10、常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制： Quinolones抑制-氨基丁酸(GABA)与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,3、皮肤反应及光敏反应： 28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。,【不良反应】,4、软骨损害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）； 5、其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,【不良

11、反应】,第一个用于临床的氟喹诺酮类药； 抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。 为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高（23倍），以尿、粪药物浓度较高。 主要用于：肠道和泌尿生殖道感染，淋病。 因对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。,常用氟喹诺酮类药物的特点,诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸),1、高效、广谱抗菌药，目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌不敏感。 2、主要用于：各系统感染 3、不良反应：可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员甚用；其他同诺氟沙星。,环丙沙星（cipr

12、ofloxacin）,1、高效、广谱抗菌药，与环丙沙星相似，另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。 2、口服吸收快而完全，分布广，尿中、胆汁中浓度高（胆汁中为血中7倍）。 3、主要用于敏感菌引起的感染： （1）呼吸道感染，尿路及肠道感染。 （2）皮肤软组织感染，盆腔感染。 （3）结核病，应和其它抗结核药合用。 4、不良反应：同环丙沙星,氧氟沙星 （ofloxacin, OFLX）,抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。 口服吸收完全，生物利用度接近100%， 应用：敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。 不良反应是第三代喹诺酮类中发生率最低者，主要是胃肠道反应,左氧氟沙

13、星（levofloxacin),德国Bayer公司研制开发， 1999.9德国首先上市，我国2002年上市。 1、高效、广谱； 2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强； 3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。,莫西沙星 (moxifloxacin),对幼年动物可引起软骨的损害，所以儿童、孕妇不宜用，哺乳妇服药期间停止哺乳。 可引起中枢神经不良反应，故有癫痫、惊厥史者不宜用。（与阻断中枢GABA和受体结合有关）。 过敏反应：药疹、红斑、光敏反应等，特别是接触 日光部位，应避免阳光直射，以免发生光敏性皮炎。 不与抗酸药合用：降低生物利用度（环丙沙星、氟秦酸等可降低5090%）。

14、这是由于抗酸药的Mg2+、Al3+与喹诺酮类药物形成络合物所致。 可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。,用药注意,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,氨苯磺胺分子中有一个苯环，一个磺酰胺基（N1上）和一个对位氨基（N4上)。 抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关，对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团,构效关系,4,1,基本结构：对氨基苯磺酰胺,1、对位氨基必须保持游离状态，才有抗菌作用。如取代其中一个氢原子，药效大大减弱，必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。 例如：琥珀酰磺胺噻唑（SST），酞磺胺噻唑（PST），必须在体内游离，恢复游离氨基后才能发挥作用。 2、磺酰胺基上的氢被取代，抗菌作用增强

15、，根据这一原理，合成了许多具有抗菌作用的磺胺药，如SD，磺胺甲基异恶唑。 3、磺酰胺基一个氢原子（R1)被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药：SD，磺胺异恶唑等。 4、对位氨基上一个氢原子（R2）被取代可得到口服难吸收的磺胺药， 如柳氮磺胺吡啶。,1. 肠道易吸收的磺胺类（全身应用的磺胺药） 根据血浆半衰期又分为 短效类：血浆半衰期不足 28小时（磺胺异恶唑，SIZ） 中效类：血浆半衰期在 1017小时（磺胺嘧啶，SD） 长效类：血浆半衰期在 3048小时以上（磺胺多辛）,2. 肠道不易吸收的磺胺药（主要用于肠道感染） SASP（柳氮磺胺吡啶）,3. 外用的磺胺药：SD-Na（磺胺醋酰钠） SD

16、-Ag（磺胺嘧啶银）,分 类,抗菌谱广，对多数G+菌及G-菌都有抑制作用。 1、G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。 2、G-菌： 脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌等 3、痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。 4、SMZ（新诺明）对伤寒杆菌有效。 SML（磺胺脒隆）与SDAg 对铜绿假单胞菌有效。,抗菌作用,对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用PABA和二氢蝶啶合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸，参与核酸代谢。 磺胺药与PABA化构相似，可相互竞争二氢叶酸合酶，从而组止敏感菌二氢叶酸的合成，最终影响核酸的合成，达到抑菌的目的。,抗菌机制,细菌产生更多PABA，导致磺胺类药物竞争力降低； 细菌二氢叶酸合酶发生改变，对磺胺类药物亲和力下降。 细菌改变叶酸合成途径，直接利用外源性叶酸