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1、中药不良反应影响因素概述,药剂科 杜林波,中药,中药:以中医药理论体系的术语表达药物性能、功效和使用规律，并在中医药理论指导下所应用的药物。来源：“诸药以草为本”，故以植物药居多，兼有动物药、矿物药。,背景资料,含马兜铃酸中草（成）药引起肾损害 鱼腥草等中药注射剂严重不良反应 和其他药物一样，中药也有不良反应,龙胆泻肝丸及其引发的肾损害,龙胆泻肝丸由龙胆、柴胡、黄芩、栀子、泽泻、关木通、车前子、当归、地黄、炙甘草组成。 国内期刊文献报道70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。 关木通,马兜铃酸,肾衰竭,含马兜铃酸中草药引起的肾损害,又常称关木通中毒性肾病，是一类由关木通及相关的药物所造成的急性
2、或慢性肾小管间质疾病。 现有研究表明，马兜铃酸主要损伤肾小管上皮细胞，但不同剂量马兜铃酸损伤肾小管、导致间质纤维化的机制并不相同。过量摄入马兜铃酸是马兜铃酸肾病的主要病因。,龙胆泻肝丸致肾损害,用法用量失宜,3-6g,用量过大,10-120g,长期服用,30-40年,肾损害,针对马兜铃酸事件采取的主要措施,取消了关木通、广防己、青木香的药用标准 规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂，严格按处方药管理；增补说明书使用注意事项；肾功能不全者禁用。,慎用,禁用,鱼腥草等中药注射剂严重不良反应,国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草等注射液后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、
3、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应。 国家局采取果断措施从2006年6月1日起暂停含鱼腥草的7个注射液的使用。,辅料吐温80,无论是国产的还是进口的吐温80，均可引发豚鼠和犬的阳性过敏反应。 鱼腥草注射液（9个企业，19批次）吐温80含量为0.07%-0.59%。 表明：不同企业生产的鱼腥草注射液吐温80的含量相差8倍，使用存在一定随意性。,影响中药不良反应发生的主要因素,药物自身因素 患者机体因素 临床用药因素,药物自身因素,药材品种 药材产地 采集时间 储存条件 炮制方法 药品质量 药物成分,一、药材品种,我国地域辽阔，药用资源极为丰富，中药品种繁多，而且我国用药历史悠久，药名演变过程
4、复杂。因此，同名异物、同物异名现象较为普遍。 不同品种的中药之间相互替用或乱用导致中药不良反应发生的增加。,一、药材品种,川木通 （毛茛科）,一、药材品种,汉代神农本草经始载“木通”药用,新修本草,证类本草,中国药学大辞典,品种混淆,宋代以前木通科五叶木通等入药,宋代开始毛茛科川木通入药,近代马兜铃科关木通开始入药,药材品种,五加皮,五加科植物细柱五 加的干燥根皮,萝藦科植物杠柳的 干燥根皮,无毒,有毒,五加皮,香加皮,二、药材产地,许多中药，特别是植物类药所含的成分常因产地不同而有所区别。 原因：各地的自然条件如土壤、水质、气候、雨量、光照、温度及海拔高度等相差很大，从而导致相同品种而产地不
5、同的中药，成分含量有别，进而影响ADR发生。,三、采集时间,植物的根、茎、叶、花、果、种子及全草，都有一定的生长和成熟期。所以，采集时间是否适当，直接影响药物的成分，进而影响ADR发生。,三、采集时间,乌头,春季，乌头碱含量高，毒性大。,苦楝皮,春夏季，苦楝树含量高，毒性大。,四、储存条件,中药富含有蛋白质、淀粉、脂肪、糖类等有机物与多种无机物，若储存条件不当，则可产生复杂的理化变化，导致部分或整体变质，使原有的性效或毒性发生变化，进而影响ADR发生与否及严重程度。,四、储存条件,酶解,虫蛀,失效 减毒,五、炮制方法,炮制是在中医药理论指导下，根据临床用药和制剂、调配的需要，并结合药物自身的性
6、质，对原药材进行的修治加工处理。通过炮制，可以： 1、消除或降低药物的毒性、烈性或副作用。 2、增强药物的疗效。 3、便于制剂或储存。 4、改变药物的性能。,炮制方法,生附子,制附子,双酯型乌头碱,消化系统、循环系统、神经系统毒性,双酯型乌头碱水解,苯甲酰单酯型乌头碱（毒性为乌头碱的1/1500-1/150）,水解,氨基醇类乌头碱,进一步水解,毒性仅为乌头碱的1/14000-1/12000,六、药品质量,不合格药品危害人体健康 合格药品不等于没有质量问题,药品标准,规范、完善,六、药品质量,中药饮片的质量问题：以假乱真，以次充优。 中药制剂的质量问题： 1、中药成分复杂，加之中成药多为复方制剂
7、，因而中药制剂的质量控制存在一定困难。 2、不同药厂生产的同一品种甚至同一药厂生产的不同批号产品的质量都可能存在差异。 3、中药注射剂的质量问题更应引起注意。,七、药物成分,有毒中药的ADR发生与其毒性成分密切相关。如生巴豆、生马钱子、生半夏、生乌头、生附子等。,番木鳖碱,5-10mg中毒，30mg致死,巴豆油,对消化道和皮肤有很强的刺激作用 服用巴豆油20滴可致死,七、药物成分,无毒中药ADR的发生与所含成分有关,双黄连,双花,黄芩,绿原酸 黄芩苷,致敏,药敏,患者机体的因素,患者年龄 患者性别 病理状态 体质差异 精神因素,一、患者年龄,儿童：代谢能力和耐受能力弱，临床对儿童用药需谨慎选择
8、，有毒的中药和某些作用俊猛的中药应禁用于儿童；儿童用药时也不应将成人药品直接减量服用，最后选用小儿专用药品。,一、患者年龄,临床上儿童用药量计算方法： 1、体重折算 2、体表面积折算 3、直接根据成人用药量，按比例折算儿童用药量。如中医儿科学推荐的儿童用药剂量折算比例为：新生儿用成人量的1/6，乳婴儿用成人量的1/3，幼儿用成人量的1/2，学龄儿童用成人量的2/3或接近成人用量。,一、患者年龄,老人：代谢、排泄能力减弱，更易药物蓄积中毒。特别对于作用于心血管系统的药物敏感，可引起血压升高，心率改变等。 老人用药量一般为成人用药量的3/4.,二、患者性别,举例：麝香具有开窍醒神，破血消痈，散瘀止
9、痛，催生下胎的功效。 常量用于男性患者，不会引起显著危害；应用于月经期货妊娠期妇女，则有导致血崩或堕胎的可能，应慎用或忌用。,三、病理状态,病理状态下，机体对药物的反应会发生变化，从而影响药物不良反应的发生与否和严重程度。 如气分热盛的患者，对大苦大寒类清热药的耐受性增加，可耐受黄芩、黄连、石膏、栀子等苦寒之平。 肝肾疾病患者代谢、排泄速度慢，易导致体内药物蓄积，特别是当使用有毒药物时，要考虑肝肾机能减退这一因素，适当降低用药剂量，缩短用药时间，防止药物蓄积中毒。,四、体质差异,过敏体质 耐受体质 特异体质,过敏反应的临床表现,皮肤损害：比例较高 过敏性休克：症状较严重 呼吸系统损害 循环系统
10、损害 消化系统损害等,（二）耐受体质,少数人对某些药物特别不敏感，称为耐受体质。原因： 其一，遗传差异导致的先天性耐受；其二连续用药产生的后天耐受。 耐受性降低了药物的疗效也抑制了药物的不良反应，如附子，有报道产生耐受性的患者煎服120g而不发生毒性反应。,（三）特异体质,如酶缺陷人群对药物的反应与正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者在应用磺胺类等药物后即可发生急性溶血反应。 中药也有类似的报道，如服用治疗量的板蓝根糖浆后发生溶血反应，分析也与先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有关。,五、精神因素,精神状态对药理作用和不良反应都能产生重要的影响。 安定、乐观的情绪，积极向上的精神状态能
11、使呼吸、循环系统功能稳定，提高机体的免疫力。 烦躁焦虑、犹豫悲观、愤怒恐惧能造成植物神经功能紊乱、神经内分泌功能失调。,临床用药因素,给药途径 用药剂量 用药疗程 辩证情况 组方配伍 中西药联用 煎药方法,一、给药途径,不同的给药途径直接影响药物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血浆药物浓度的高低，进而影响到药物作用的快慢、强弱、持续时间。 给药途径对中药不良反应的发生与否以及不良反应的严重程度有着重要影响。,一、给药途径,吡石有剧毒，成人内服量0.002-0.004g,中毒量约0.005-0.01g,致死量约为0.1-0.2g。使用不慎，易导致中毒或死亡。 若外用，局部小面积涂敷于正常皮肤，则不
12、一定导致中毒。,一、给药途径,原则：能口服或外用给药就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要静脉滴注。 口服安全性高，注射剂安全性低。常见的鱼腥草注射液、双黄连注射液等。,二、用药剂量,剂量标准不统一，范围较大。 用药随意性较大，剂量不规范。 某些药物本身因素使得剂量难以控制。,二、用药剂量,标准不统一；剂量范围大。 如：朱砂：镇心安神定惊，清热解毒明目。 药典：0.1-0.5g 教材：0.3-1g,硫化汞,二、用药剂量,误认为中药毒副作用小，用药剂量随意性大。 如牵牛子苦寒有毒，一般入汤剂3-9g,入丸散1-3g,有的意识处方用量竟达100g以上，患者服后即腹泻，排除粘液样血便，肉眼血尿。,二、用药
13、剂量,某些因素使得剂量难以控制 如蜈蚣，辛温有毒。药典规定剂量3-5g,但很多医院实际调配中是以条为单位，而蜈蚣小的0.5g,大的2g,大小重量相差4倍。,三、用药疗程,长期应用某种中药，容易引起药物成分在体内过量蓄积而产生不良反应。 如有患者连续42年服用含有关木通的龙胆泻肝丸，导致肾衰竭。,三、用药疗程,牛黄解毒片慢性砷中毒 皮肤损害：皮肤色素沉着、皮肤角化过度、疣状增生、皮肤癌。 血液系统 消化系统 泌尿系统,砷中毒与长期用药有关,三、用药疗程,不仅有毒药物如此，即使一些药性平和的中药长期应用也会导致严重的不良反应。 如：甘草，味甘性无毒，但产期大剂量服用也会出现水肿、高血压、低血钾等假
14、性醛固酮增多症。,四、辩证情况,证：是对机体在疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括。 辩证：将四诊所收集的症状、体征及其他自理，在中医药理论指导下进行分析，辨清疾病的原因、性质、部位等，进而，概括判断为某种症候。,四、辩证情况,中医药学历来强调辩证求因，审因论治。临床辩证失误、用药不当，甚或不经辩证、随意滥用，是导致中药ADR的原意之一。 热证无用温热药物，易导致耗损阴经。 寒症乱投寒凉药物，易导致损伤阳气。,五、组方配药,灵活应用配伍减毒 审慎对待配伍禁忌 避免组方繁多庞杂,五、组方配伍,组方中利用相杀、相畏配伍可降低有毒药物毒性，进而降低ADR发生的可能性。,五、组方配伍,“十八反”、“十
15、九畏”形成于金元时期，是我国中药配伍禁忌的重要内容，但历代本草医籍中也可见到“十八反”、“十九畏”药物同用的实例。 作为医师、药师，应从安全的角度考虑，谨慎对待含有“十八反”、“十九畏”的处方。,五、组方配伍,中药配伍组方关键在于精巧合法，力图小方轻剂解决问题，尽量避免使用大方。 有统计表明，中药不良反应的发生率可能随用药总数的增加而增加。 所以，配伍用药以精炼而宜，切忌方剂庞大杂乱。,六、中西药合用,存在共性，可配伍同用。 注意区别，审慎配伍。,六、中西药合用,有机酸含量高的中药（乌梅、山楂等）不宜与磺胺类药物合用。 大量的有机酸使尿液偏酸性，使磺胺类药物特别是其乙酰化产物在尿液中的溶解度降
16、低，易在肾小管中析出结晶，阻塞、损伤肾小管。引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性肾功能衰竭。,六、中西药合用,石膏、龙骨、牡蛎、瓦楞子等含钙的中药不宜与强心苷类西药合用，宜诱发强心苷中毒。 临床应用强心苷类药物时要避免与含有钙的中药合用，必须合用时则要减轻用量并密切观察，以防不良反应。,六、中西药合用,中成药临床应用基本原则,辨病辩证结合用药,合理选择剂型,合理使用剂量,合理选择给药途径,中药注射剂：询问过敏史；严格按 说明书用药；单独使用，严禁混合 配伍，谨慎联合用药；用药监护。,七、煎药方法,包煎：粉末或伴有绒毛的药物，宜先用纱布包好，再放入锅中煎煮。例如:旋复花有毛，服用后吸附食管会引起呕吐；枇杷叶有绒毛，可导致过敏或刺激咽喉，均应包煎。 先煎：有毒药物，如附子、天南星；贝壳类和矿物类药物，如龙骨、牡蛎等，应打碎先煎20-30分钟，再放其他药物。,总结,探讨中药不良反应发生原因和影响因素的目的在于有的放矢地制定不良反应预防措施，降低不良反应发生率，提高用药安全性。 提高药品质量 合理用药 关注患者体质
