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1、1,第二十二章,抗心绞痛药,2,前瞻思考?,遇到心肌缺血(冠心病、心绞痛)的病人,怎么办?,3,3,讲授内容: 概述 抗心绞痛药的作用方式与分类 常用的抗心绞痛药,【内容提要】,4,了解 影响心肌供氧和耗氧因素和心绞痛发生的机制。,掌握 硝酸酯类、受体阻断药,钙通道阻滞药的药理作用、 临床运用和不良反应(重点),掌握 各类抗心绞痛药物合用的理论依据(难点),【学习要点】,5,第一节,概 述,6,冠心病分型(WHO 1979) 一、无症状性心肌缺血 二、心绞痛 三、心肌梗死 四、缺血性心肌病 五、猝死(原发性心脏骤停),7,【冠心病的生理变化】,冠状动脉:,-粥样硬化、狭窄或部分闭塞、引起供血障
2、碍。,血液:,-凝血功能增强,血栓形成。,8,9,【发病率和死亡率】 部分国家冠心病的发病率和死亡率,死亡率 41.2 31.5 29.6 32.3 51,发病率 95.1 63.5 54.2 65.9 106,国家 英国 美国 加拿大 澳大利亚 中国,10,【心绞痛-临床特征】 疼痛性状: 阵发性、突发性胸骨后压榨性疼痛,并向心前区或左上肢放射。 持续时间: 大多持续23分钟,15min者少见。,11,第一节 概 述,心肌收缩力,心率,心室壁张力,耗氧,动静脉血氧分压差,血液粘滞度,冠脉血流量,心室内压,心室容积,心动周期,灌注压,冠脉口径,供氧,【心绞痛发病机制】,12,心肌供氧与心肌耗氧
3、平衡失调 心肌暂时性缺血缺氧 代谢产物聚积 刺激心肌自主神经 传入纤维末梢引起疼痛,【心绞痛发病机制】,13,世界卫生组织的分型(1979): 1.劳累性心绞痛(angina pectoris of effort),【心绞痛分型】,稳定型心绞痛(stable angina pectoris) 初发型心绞痛(recent onset angina pectoris) 恶化型心绞痛(accelerated angina pectoris),2.自发性心绞痛(angina pectoris at rest),卧位型心绞痛(angina decubitus) 变异型心绞痛(variant angina
4、 pectoris) 梗死后心绞痛(postinfarction angina pectoris) 中间综合症(intermediate syndrome),3.混合型心绞痛,14,1、劳累型心绞痛 特点: 劳累、激动诱发; 心率,收缩力,心肌耗氧 ; 休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失。,15,2、自发性心绞痛 卧位型心绞痛 休息或熟睡时发生; 硝酯甘油不易缓解。 变异型心绞痛 冠脉痉挛所致; 硝酯甘油不易缓解。,16,3.混合型心绞痛 特点: 休息、稍费力时均可发生。 胸痛剧烈、持久、可转为心肌梗死。 是稳定型劳累性心绞痛和心肌梗塞之间的中间状态。,17,现临床使用的分型(Brauwald分型
5、): 1.稳定型心绞痛(stable angina pecroris) 2.不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris) 3.变异型心绞痛(variant angina pectoris),18,定义 诱因 特点:,在冠脉狭窄的基础上,由于心肌负荷的增加而诱发的心绞痛。,体力活动(最直接的原因)、情绪激动、饱食、受寒等。,阵发性的前胸压榨性疼痛,可放射至心前区和左上肢尺侧。持续数分钟,休息或用硝酸酯类药物后消失。,1.稳定型心绞痛,19,稳定型心绞痛,20,定义 诱因 特点:,冠脉内不稳定的粥样斑块继发病理改变。 (如:斑块内出血,斑块纤维出现裂隙、表面上有血小板聚集或刺
6、激冠脉痉挛),可因劳力负荷诱发,但劳力负荷中止后胸痛并不缓解。,疼痛更强,持续时间更长,较低的活动量就可诱发,休息时也可自发出现(卧位心绞痛)。 在发作后3月内可能发生心肌梗死。猝死少见。,2.不稳定型心绞痛,21,不稳定型心绞痛,22,定义 诱因 特点:,主要由冠脉痉挛所致,血管腔径短暂、急剧而明显的缩小。其发生与心肌需氧量增加无关。,无明确的诱发因素。,在安静时发作,可因卧床休息而缓解,并伴有ST段抬高的一种特殊类型。 能导致急性心肌梗死、严重心律失常(包括室速、室颤)和猝死。,3.变异型心绞痛,23,变异型心绞痛,24,冠状动脉痉挛处,25,【心绞痛的治疗】,1.饮食治疗 2.药物治疗
7、3.介入治疗 4.手术治疗,26,冠状动脉扩张术,27,28,主动脉-冠状动脉旁路移植术,29,30,31,抗心绞痛药作用方式,舒张动、静脉血管,降低心脏前后负荷,心率耗氧,抗血小板,抗血栓形成。,第二节 抗心绞痛药的作用方式与分类,32,抗心绞痛药物分类:,1.硝酸酯类:,硝酸甘油(nitroglycerin),2.-受体阻断药:,普萘洛尔(propranolol),3.钙通道阻滞药:,硝苯地平(nifedipine) 维拉帕米(verepamil) 地尔硫卓(diltiazem),33,第三节 常用的抗心绞痛药,硝酸甘油,硝酸异山梨酯(消心痛),硝酸戊四醇酯,一、硝酸酯类,34,诺 贝 尔
8、,1864年合成,为炸药成分, 1879年首次报道硝酸甘油可用于心绞痛的治疗。,35,舌下含服 极易由口腔粘膜吸收,生物利用度达80%。,硝酸甘油(nitroglycerin) 【体内过程】 吸收 口服 因受“首关效应”的影响,生物利用度仅8%。,该药因脂溶性强,也可经皮肤吸收,慢且持久。,36,【药理作用】,基本作用:松弛各种平滑肌。 对血管平滑肌最为明显,能舒张全身静脉和动脉,尤其是静脉。 对胃肠道、胆道、支气管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱。 没有治疗价值。,37,37,硝酸甘油抗心绞痛的机制?,?,38,扩张静脉 (容量血管),心室壁 压力 心室容积 回心血量,前负荷,扩张小动脉 (阻力
9、血管),心室壁 张力 心肌射血 阻力 外周阻力,后负荷,耗氧,1.舒张外周血管,降低心肌耗氧量,39,选择性扩张较大的心外膜血管和输送血管 而对阻力血管的舒张作用较弱;,开放侧支循环;,阻力差,增加缺血区血供。,2.扩张冠状动脉,增加缺血区血流量,Why?,40,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,41,原因: 扩张静脉血管,回心血量,心室内压; 扩张动脉血管,室壁张力; 降低左心室充盈压促使血流从心外膜流向心内膜。,3.降低左心室充盈压,增加心内膜供血,42,4.保护缺血心肌,减轻缺血损伤 原因: NO 内源性PGI2、降钙素基因相关肽增加,
10、直接保护心肌。 注意:治疗矛盾。,43,(治疗矛盾),【治疗矛盾】,硝酸甘油-缺点:心率,心肌收缩力,44,血管舒张因子,硝酸酯类药物,GC,GTP 三磷酸鸟苷,CGMP,激动鸟苷酸环化酶,NO,舒张血管,【舒张血管作用机制】,激活蛋白激酶PKG,Ca2+,45,1.心绞痛 用于各型心绞痛发作,稳定型心绞痛及预防发作(首选),与受体阻断药合用能提高疗效。,2.急性心肌梗塞 及早小剂量、短时间静脉注射给药。,3.心功能不全 降低心脏前、后负荷。要配合强心苷和利尿药。,【临床应用】,46,【不良反应及耐受性】,1.血管舒张反应,搏动性头痛、面红、眼内压升高、体位性低血压和晕厥、反 射性心率加快(加
11、重病情)。,注: 不能立位给药; 不宜卧位给药; 宜坐位或半卧位给药;,47,2.高铁血红蛋白症,硝酸酯类是氧化剂,超大剂量时Hb(Fe2+Fe3+) 携带O2的能力病人出现紫绀、呕吐;,必要时给予亚甲蓝(美蓝)静脉注射。,48,3.快速耐受性 连续用药1-2周左右可产生,但停药1-2周后耐受性可消失。 机制:可能与体内-SH耗竭有关。,49,4.其他:,硝酸甘油须避光、密闭保存,一般保存时间3-6个月。 如在含服时舌下无烧灼感,头不发胀,可能药物已失 效,应予更换。,50,【口 诀】, 舌下含服取坐位,既能预防也应急。 剂量过大有征兆,头痛心悸血压低。 三片无效有问题,急性心梗要考虑。 随身
12、携带防不测,药物失效及时替。,硝酸甘油,51,硝酸异山梨酯(消心痛),与硝酸甘油机制和作用相似,但作用较弱、较慢、较持久。,其代谢产物仍具有扩张血管和抗心绞痛作用。 个体差异大。,主要用于心绞痛的预防和心肌梗塞后心衰的长期治疗。,52,二、受体阻断药,代表药物: 普萘洛尔 噻吗洛尔 美托洛尔 醋丁洛尔 吲哚洛尔 阿替洛尔,53,抑制心肌收缩力,射血时间,耗氧量,综合来看,心肌耗氧是减少。,阻断心肌受体,心率,心肌收缩力,耗氧量。,心室容积,1.降低心肌耗氧量,【药理作用】, 受体阻断药-缺点:心室容积,射血时间,54,2.改善缺血区供血,阻断受体,心率,舒张期, 冠脉灌注时间,有利于血液从心
13、外膜血管流向易缺血的心内膜。,开放侧支循环;,阻力差,增加缺血区血供。,55,3.改善心肌代谢,抑制脂肪分解酶活性,减少心肌游离脂肪酸含量;,促进氧从血红蛋白上解离下来,而增加全身组织包括心肌的供氧。,56,【临床应用】 适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛患者, 对伴有高血压或心律失常患者尤为适用。,变异型心绞痛不宜应用。? 治疗心梗(慎用)。,(阻断后,占优,冠脉收缩。),57,【应用注意】,普萘洛尔个体差异较大,宜从小剂量开始逐渐增加剂量;,停药时应逐渐减量,突然停药可致心绞痛,加剧和诱发心肌梗死;,对心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者不宜应用。 长期使用可使血脂升高,血脂异常患
14、者禁用。,58,58,受体阻断药与硝酸酯类是否能合用?,?,59,受体阻断药与硝酸酯类合用,优点:,协同降低耗氧量,提高疗效协同作用。,受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、心肌收缩力增强。,硝酸酯类缩小受体阻断药引起的心室容积增大、射血时间延长。,60,【小结】,61,硝苯地平、维拉帕米 地尔硫卓、氨氯地平 【药理作用及机制】 1.降低心肌耗氧量: 通过阻滞钙通道,抑制Ca2+内流,心肌收缩力,耗氧量。 通过阻滞慢反应细胞窦房结的4相Ca2+内流自律性心率 使心肌耗氧量。,三、钙通道阻滞药,62,2.舒张冠状血管:,扩张输送血管,显著解除痉挛的作用,从而 增加缺血区的血液灌注。,增加侧枝循
15、环,改善缺血区的供血和供氧。,63,3.保护缺血心肌细胞:,心肌缺血时:,胞内Ca2+积聚,特别是线粒体内Ca2+超负荷从而失去氧化 磷酸化的能力促使细胞死亡;,钙通道阻滞药:,通过阻滞细胞外Ca2+内流减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负 荷从而保护心肌细胞,避免坏死。,64,4.抑制血小板聚集: 心肌缺血: 血小板粘附和聚集、冠状动脉血流减少。 阻滞Ca2+内流,降低血小板内Ca2+浓度,抑制血小板聚集。,65,【临床应用】,变异型心绞痛(首选)。 缺血伴支气管哮喘患者(松弛支气管平滑肌),合用受体阻断药,增强疗效,减少不良反应;,66,【常用抗心绞痛药的比较】,硝酸酯类 受体阻断药 钙拮抗药 血压 下降 下降 下降 心肌收缩力 增加 降低 降低 心率 加快 减慢 减慢(有反射性反应) 心脏体积 缩小 增大 () 心室内压力 降低 增加 降低 心内膜下供血 增加 增加 增加 灌注时间 缩短