白血病的诊疗进展

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1、白血病诊疗进展： 广州医科大学附属第二医院 血液内科 庞 缨,概 念 *白血病是造血干细胞的一种恶性克隆性疾病。 *机理：自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。 *正常的造血受到抑制。 *白血病细胞进入血液随血液循环浸润其他脏器和组织。 *临床表现有贫血、出血、发热和浸润。,白血病诊疗进展,一. 诊断的进展 二. 治疗的进展,一. 诊断进展,1. WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。 2. 免疫学（I）的引入，不但使急性白血病更准确的分型（如急淋、混合白血病、M0），并为临床治疗方案的选择，以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。 3. 遗

2、传学（C）及分子生物学（M）虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断的“硬指标”，但已逐渐成为临床医生选择治疗方案（“靶点药”）及判断预后的决定因素。,诊断进展 白血病的分类,1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL) 慢性白血病(CL) 2.根据主要受累的细胞系列划分 急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 急性淋巴细胞白血病(ALL) 慢性白血病(CL) 慢性粒细胞白血病(CML) 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 多毛细胞白血病(HCL) 幼淋巴细胞白血病,1. 急性白血病传统的FAB分型 (形态学) 分类 法(France)、 美(America)、 英(Britain

3、) 三国协作组1985年修订。 FAB分型已为世界公认，我国的分类标准与 FAB分类基本一致。,急性髓细胞性白血病 ( acute myeloid leukemia ，AML ) M0: 急性髓细胞白血病，微分化型，原始细胞在形态上类似淋巴细胞，但髓 系细胞表面标志如CD33 (+)或CD13(+)，淋巴系抗原() M1: 急性粒细胞白血病，未分化型，原粒细胞在非红系细胞(NEC) 中90% M2: 急性粒细胞白血病，部分分化型，原粒细胞在非红系细胞中占30-89% M3: 急性早幼粒细胞白血病，早幼粒细胞在非红系细胞中30% M4: 急性粒-单核细胞白血病，原粒细胞在非红系细胞中30%，各阶

4、段单核 细胞20% M4EO：在M4基础上，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5% M5: 急性单核细胞白血病 M5a: 原始单核细胞在非红系细胞中80% M5b：原始单核细胞在非红系细胞中占30-79% M6: 红白血病，幼红细胞50%，原粒细胞在非红系细胞中30% M7: 急性巨核细胞白血病，原始巨核细胞30%,急性淋巴细胞白血病 ( acute lymphoblastic leukemia ，ALL ) L1: 小细胞型（直径12m），胞浆少，染色浅，核仁不明显 L2: 混合细胞型，原始和幼稚淋巴细胞大小不均，以大 细胞（直径12m）偏多 L3: 大细胞型，B细胞系，胞浆多，嗜碱性，染色深，空泡

5、多， 核仁明显且多,免疫学检查,根据白血病细胞免 疫学标志区分急淋与急非淋， T细胞急淋与B细胞急淋。 (一) ALL各亚型细胞表面主要阳性标志 裸型(Null-ALL): HLA-DR，其他CD大多数阴性。 普通型(C-ALL): CD10、CD19。 前B细胞型(Pre-B-ALL): CD19、CD20、CD22、 Cyu B细胞型(B-ALL): CD19、CD20、CD22、SmIg 前T细胞型(Pre-ALL): CD7、CD5、CD2。 T细胞型(T-ALL): CD7、CD5、CD2、CD3、 CD4、CD8。,(二) AML各亚型细胞表面主要阳性标志 M1: CD33、CD1

6、3、CD15。 M2 : 同M1。 M3 : CD33、CD13、CD15， 但HLA-DR及CD34应阴性。 M4: CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。 M5: 同M4。 M6: CD33、CD13。CD71(转铁蛋白受体)、血 型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白 M7: CD41、CD42、CD61、VWF。,Diagnostic Techniques (Cytogenetics),染色体和基因改变,克隆性细胞遗传学异常发生率高，但除少数类型外，变异范围甚大，仅下列几种异常和分型有一定关系。 1. t(8；21) : 1015%的AML，主要为M2。 2. t(15；17):

7、AML-M3, PML/RARa 3. inv/del(16)(q22 ) : 5%的AML，主要见于M4E0。 4. t(9：22): 25%的成人ALL，基本上无免疫表型特异性。 5. N-ras癌基因点突变，p53、Rb抑癌基因失活.,t(15;17)* PML-Retinoic acid M3 (100%) receptor inv(16)* or CBFB-MYH11 M4E (100%) t(16;16)* t(8;21)* AML1-ETO M2 +8 AML (10%) AML t(9;22) BCR-ABL post CML del 5 or 7 Unknown second

8、ary AML Complex AML (15%) secondary AML,COMMON CYTOGENETIC ABNORMALITIES IN AML,APL with t(15;17) PML-RAR,Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO,t(1;19) E2A-PBX1 Pre-B t (4;11) AF4-MLL CD10 neg. B cell t(8;14) MYC-Ig genes B-cell, L3 (100%) t(9;22) BCR-ABL mixed lineage t(12;21)* TE

9、L-AML1 pre-B +4, +10* Unknown pre-pre-B, hyperdip t(1;14) TAL1-T cell receptor T-cell *,COMMON CYTOGENETIC ABNORMALITIES IN ALL,Detection of fusion genes by FISH,遗传学、分子生物学与预后关系,1. 预后良好： t(15;17)* PML/RARa M3 、 inv(16)* CBFB-MYH11 M4E t(8;21)* AML1-ETO M2 2. 预后中等： 正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11 3. 预后不良：

10、复杂、inv（3）、t（6，9）t（6，11） del（5q-）、t（9，22）,遗传学、分子生物学与预后关系,1. 预后良好： FLT-3（）,NPM1（+） 2. 预后不良： FLT-3（+）,NPM1（），c-kit (+),二. 治疗进展,近年进展颇快 （一） 基本治疗: 无菌技术(层流病房) 白血病细胞祛除 成分输血 营养疗法,（二）白血病治疗 1. 诱导缓解的标准化 2. 分层治疗（强化治疗的个体化） 3. 难治复发病例耐药逆转的手段 4. 干细胞移植的地位 5. 靶点药物的使用 6. 去甲基化药物（地西他宾等）,二. 治疗进展,（二）白血病治疗 急性白血病的治疗 第一阶段：诱导缓

11、解 第二阶段：巩固维持、强化治疗。,二. 治疗进展,第一阶段诱导缓解方案： ANLL 成年人、增生活跃的白血病 DA（DNR 45mg/m2/d，d13， Ara-c 200mg/d，d17） HA、MA 老年、低增生性白血病： 小剂量Ara-c、口服去甲氧柔红霉素胶囊、CAG（预激方案）,ANLL-M3的治疗： 1.全反式维甲酸（诱导分化）、 砷剂（诱导凋亡） 2.DIC及原发纤溶的防治 3.砷剂/维甲酸与化疗交替。,第一阶段诱导缓解方案： ALL,根据评分标准分层治疗： 分标危组及高危组： 大于等于3分为高危组,第一阶段的疗效判断： 既往： 完全缓解(CR): 症状、体征完全消失,血象、

12、骨髓象完全恢复正常。 部分缓解(PR): 血象基本正常、原始细胞5-20% 未缓解 （NR）：原始大于20%,现在观点： 更强调遗传学及分子生物学缓解 MRD的检测敏感性： FISH（荧光原位杂交） RT-PCR （BCR/ABL，ETO，PML/RARa， WT1） FCM 流式,第二阶段： 强化及巩固治疗方案： （原则：个体化、分层治疗） ANLL以中、大剂量Ara-C为主。 （1-3克/m2，Q12h，用1-5天） 加VP16或VM26。 ALL强化治疗: （车轮战） B细胞型 HD-MTX为主 T细胞型 HD-Ara-C为主,预后不良组有条件者、低于45岁可作 骨髓移植或干细胞移植 1

13、012 1089 1045 102 临床表现 CR 巩固、强化 带瘤生存,移植的分类：,1. 根据干细胞来源： 自体、同血缘异基因、非血缘异基因 2. 采集方式： 骨髓、外周血干细胞、脐带血 3. HLA相合情况 HLA全相合、HLA不全合、半相合（单倍体） 4. 预处理方式 含TBI、不含TBI（BU/CY、改良BU/CY） 5. 预处理力度： 清髓、非清髓（减低剂量、免疫抑制）,移植现代观点,1. 预后良好、中等（低、中）危组 强化治疗与移植的五年DSF无差异； 预后不良组（高危组）异基因移植后五 年生存率明显高于单强化治疗组。 2. 移植难点 原来：能否成功植入 现在：平衡GVHD 与G

14、VL（防复发的重 要因素）的关系,并发症的治疗: 包括CNSL的预防和治疗。 ALL、M3、急单,治疗目标：,原来： 临床缓解 、血液学缓解 现在： 遗传学、 分子生物学治愈,慢性粒细胞白血病,一.诊断进展,Ph染色体与BCR/ABL融合基因,ph染色体,t(9;22)(q34;q11)： bcr/abl融合基: 9号染色体长臂原癌基因c-abl 易位至22号染色体长臂断裂点 集中区bcr 蛋白p210: 增强酪氨酸激酶活性， 刺激粒细胞转化、增殖。,Translocation of t(9;22) in CML,Signaling Pathways,诊断 (慢性期),临床表现： 脾大： 高代

15、谢：低热、乏力、多汗、体重减轻、 (2) 血象：WBC 中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。 (3) 骨髓象：增生-级， 粒系增生(原始细胞10%)。 (4) ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。 (5) CFU-GM培养：集落及集簇增加。,病程演变 加速期,具有下列二项或以上，排除其他原因可考虑为本期： (1) 不明原因的发热、贫血、出血倾向，和/或骨疼。 (2) 脾脏进行性肿大。 (3) 非药物所致血小板进行性增高或下降。 (4) 原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%，但20%。 (6) 骨髓中有显著的胶原纤维增生。 (7) 出现ph以外的其他染色体异常，或出现激酶突变区。 (8) 对常用的治疗药物无反应。 (9) CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。 注：2+3需除外脾亢，2+6需除外继发性MF,急变期,具有下列一项者可诊断为本期： 骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋30%， 或原粒+早幼粒在骨髓中50%。 (2) 外周血中原始粒+早幼粒细胞30%。 (3) 有髓外原始细胞浸润。 此期临床症状，体征比加速期更恶化， CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。 出现ph以外的其他染色体异常或出现激酶突变区。,二. 治疗进展 伊马替尼（imatinib） 新型分子靶向