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1、消化系统疾病药物的合理应用,酸相关性疾病的药物治疗,抗幽门螺杆菌（HP）,胃肠动力紊乱疾病的药物治疗,肝胆胰疾病的药物治疗,酸相关性疾病,胃食管反流病（GERD）,消化性溃疡,高酸性胃炎,上消化道出血,抑制胃酸分泌是治疗该类疾病的重要措施,胃酸对胃黏膜的损伤作用, 胃酸、胃蛋白酶在胃黏膜糜烂、反酸和上腹痛等症状的发生中,起重要作用，抗酸或抑酸治疗对愈合糜烂和消除症状有效1,乙醇、,胆盐等,黏膜屏障损伤,胃黏膜炎症,反弥散,H+,组胺分泌,肥大细胞,胃壁血管扩张及淤,血，炎症渗出增多, 抗酸剂作用短暂，PPI抑酸作用强而持久，可根据病情和症状严重程度选用,1. 中国慢性胃炎共识意见 2006,2
2、. 于皆平, 沈志祥, 罗和生 等. 实用消化病学. 第二版. 北京: 科学出版社, 2007: 233,抑制胃酸分泌药物的作用机理,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,G,H2,M,K+,壁,细,胞,PPI,PP,H+,（一）抑酸药：是抑制攻击因素的药物。,1质子泵抑制剂（PPI）,自1988年奥美拉唑诞生以来，相继问世的,兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美,拉唑等，它们均已被证实能够有效地缓解,和治疗与酸相关的消化系统疾病及抗幽门,螺杆菌等。,。,质子泵抑制剂,(proton pump inhibitors，PPIs),可特异性地抑制H-K-ATP酶活性，阻断胃,酸分泌的最终环节，所以能抑制基础
3、胃酸,的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物,刺激引起的酸分泌。PPIs是目前临床抑酸,作用最强、酸相关性疾病疗效最好的药物。,PPI主要用于治疗各种胃酸相关性疾病。,在治疗消化性溃疡及症状消失方面较2,受体拮抗剂治愈率高且复发率低，多数认,为早餐前一次给药就能有效地抑制的胃酸,分泌。制酸时间,或静脉注射剂型。,1824小时，有口服,奥美拉唑20/日，连用七天后，基础,胃酸分泌量和最大胃酸分泌量分别被抑制,96.9%和83.6%，基础胃液pH值平均由,1.6上升到6.3，明显优于2受体拮抗剂。,一组文献报告1133例长期服用奥美拉唑维,持治疗的患者，疗程最长的25年，其中,948例在5年中无一例
4、因副作用而停药。,不同的PPI间作用差别不大,20世纪末是PPI的时代,PPI具有高效、低毒的特点，目前已成为,全球最常用的处方药之一。,2006年，该类药物在英国的销售额为,4.25亿美元，在全球达70亿美元。,近几年，奥美拉唑成为了非处方（OTC）,药品，更多的患者可以自由选择和使用,该类药物。,PPI应用适应症,消化性溃疡,胃食管反流病,上消化道出血,根除幽门螺旋杆菌,Zollinger-Ellison综合征（ZES）,其他 ：预防和治疗应激性溃疡和非甾体类抗炎药相,关溃疡、糜烂性胃炎、高酸性胃炎、预防全身麻醉过,程中发生的酸吸入综合征、胃结石等方面。,PPI副作用绝不容忽视！,接受PP
5、I治疗的患者中，有一部分并不符,合相应的适应证。PPI的过度使用已成为,全球亟待解决的临床问题之一。,美国学者对住院患者的一项回顾性调查显示，,应用抑酸剂的患者有60%无用药指征，这些患,者中有34%在出院后仍继续接受抑酸治疗。这,种像滥用抗生素一样应用抑酸剂，不但增加了,患者的医疗费用，也增加了各种不良反应发生,的可能,正常胃酸分泌：对维持胃肠道生理功能必不可少,胃酸,微生态、动力、,黏膜屏障,适度胃酸(pH1.52.5):,黏膜屏障健全,少量细菌,良好的消化功能,无胃酸: pH6,低胃酸: pH3,强效抑酸的潜在忧虑,细菌增殖,pH升高，胃黏膜,的细胞应激反应改,变，免疫和炎症反,应也受到
6、影响,胃酸过少，胃内环境改变:,刺激亚硝化作用，可能形,成亚硝基化合物,强效抑酸,胃黏膜,损伤,高胃泌,素血症,酸合成和分泌的反,馈抑制作用减弱，,致血清胃泌素升高,Kristin G. N,rsetta, et al. European Journal of Gastroenterology 20: 613623,PPI治疗中的相关不良反应,胃长期处于缺酸状态,有利胃内细菌繁殖,亚,硝胺感染,长期强力抑酸导致粘膜增殖旺盛,有可能发,展为高胃泌素血症,动物可类癌样变,人类尚不明,过度抑酸是营养吸收障碍,PPI相关不良反应感染,PPI应用后，患者胃内pH值升高，某些细,菌得以增殖，正常菌群比例被
7、改变；,PPI可抑制中性粒细胞的吞噬作用，使得,接受抑酸治疗患者易于感染，包括消化,道感染和消化道外感染。,近年来较多的研究提示，获得性或医源,性低胃酸症与感染易感性增加有关。,PPI相关不良反应感染,PPI与肠道细菌感染,胃酸浓度降低是感染性腹泻的独立危险因素。,荷兰两项有关兰索拉唑药物安全监督大样本研究报告,中的腹泻发生率分别为3.7%和4.1%。,英国两项药物安全监督研究也将腹泻列为最常报告的,PPI治疗相关不良事件，其中一项研究显示腹泻是停用,PPI的最常见原因。,PPI相关不良反应感染,艰难梭菌相关性腹泻,长期使用PPI会增加艰难梭菌相关性腹泻,（CDAD）发生危险。,有研究提出，P
8、PI 是继抗生素后引发CDAD 的,第二位危险因素。,Leonard等对12项研究中的2948例艰难梭菌感,染者分析显示，服用抑酸剂者艰难梭菌感染率,较高优势比（OR）1.94，95%可信区间（CI）,1.372.75；,PPI相关不良反应感染,医院获得性肺炎,一项大样本前瞻性研究结果显示，质子泵抑,制剂（PPI）抑酸治疗与医院获得性肺炎发病,危险升高有关。,接受抑酸治疗患者的医院获得性肺炎的发生,率高于未服用抑酸药者（4.9%对2.0%）。多,因素分析显示，抑酸治疗与医院获得性肺炎,危险增加相关（比值比为1.3），其中PPI与,医院获得性肺炎显著相关（比值比为1.3）。,PPI相关不良反应营
9、养吸收障碍,对维生素C的影响,VitC在中性pH值环境下相对不稳定。当pH4,时，脱氢抗坏血酸可被迅速水解为2，3-二酮,古洛糖酸，后者不能逆转成抗坏血酸，故导致,VitC总量丢失；,在Hp存在下，奥美拉唑使胃内pH值升幅更明显，,这将促使VitC不稳定而降解；,奥美拉唑治疗使得胃炎向胃体蔓延，可直接导,致VitC的破坏。,PPI相关不良反应营养吸收障碍,对维生素B12的影响,VitB12存在于食物蛋白中，摄入后，需要从蛋白,中游离出来才能与R蛋白和内因子结合，在回肠末,端被吸收。,胃酸可促进VitB12从食物蛋白中游离出来。因此，,在理论上PPI抑制胃酸分泌可降低食物中VitB12的,生物利
10、用度。,PPI相关不良反应营养吸收障碍,对铁吸收的影响,胃酸在非血红蛋白铁吸收中起重要作用。,胃酸促使铁盐从食物中分离，也使高铁,还原为可溶性更高的亚铁形式，与抗坏,血酸、糖和胺形成复合物，促进其在十,二指肠吸收。,PPI相关不良反应营养吸收障碍,对钙吸收的影响,胃酸和近端十二指肠的弱酸环境对于人,体吸收食物中的钙是必须的。大量接受,PPI等抑酸治疗的患者因其胃内pH值的升,高，可能出现钙吸收障碍，继而出现骨,折危险升高。,PPI相关不良反应肿瘤危险,高胃泌素血症,胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类,癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、,Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾,病
11、的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸,治疗导致的高胃泌素血症可能会诱发这些疾病。,PPI相关不良反应对并用药物的影响,长期不合理地应用PPI严重胃内环境。,一些药物的吸收需要适宜的pH值，服用PPI可,能对这些药物的吸收产生影响，导致吸收率升,高。这些药物包括酮康唑、地高辛、硝苯地平、,茚地那韦、咪达唑仑、去羟肌苷、美沙酮和阿,司匹林。,PPI相关不良反应对并用药物的影响,最近有研究显示，急性冠脉综合征（ACS）患,者中，同时服用氯吡格雷与PPI者较不服用PPI,者的总死亡率和ACS再住院率显著升高。,研究者认为这可能与氯吡格雷与PPI之间的相,互作用有关：PPI可能影响氯吡格雷在体内向,生
12、物活性物形式的转化，从而降低其药效。,PPI合理安全应用对策,严格掌握适应症 特别是老人、儿童,个体化治疗,采取综合措施,定期内镜复查,根除HP,2H2受体拮抗剂,选择性竞争结合2受体，竞争性抑制组,胺作用，从而使壁细胞内cAMP产生及胃,酸分泌减少。,临床使用的有：,西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，,此外还有尼扎替丁、罗沙替丁等。,2受体拮抗剂对一般溃疡，口服46周,治愈率可达80%，但停药一年后溃疡复,发率也高达80%，故较适合于溃疡病及,高酸性胃炎的维持。,由于患者胃酸分泌高峰多在午夜，因此2,受体拮抗剂最佳给药方法是把每日剂量睡,前一次口服，但临床上有时为了缓解患者,白天的自觉症状，把全
13、日剂量分两次服用。,由于该类药物制酸效果不佳，又有白细胞,减少等副作用，近年临床应用明显减少。,3乙酰胆碱受体拮抗剂,胆碱能M1受体分布于壁细胞、主细胞和唾液,腺，阿托品类药抑制M1和M2受体，有一定,抑酸作用，但副作用较多，对溃疡病疗效有,限。已几乎不用,哌仑西平（pirenzepine）只作用于M1受体，,优于阿托品类。,4胃泌素受体拮抗剂,以丙谷胺（proglumide）为代表。由于,作用轻微，临床治疗效果不理想，已较少,应用。,酸相关疾病疗效最佳的抑酸水平,Diseases,CG/FD,DU,GERD,Hp Erad,PU bleeding,pH,3,3,4,5,6,Per day,1
14、2h,18h,18h,18h,20h,抑制胃酸的梯度及疗程,上消化道出血,抗HP,胃食管反流病,消化性溃疡,高酸性胃炎,止剂应用,PPI iv bid24h 35天,PPI po bid 714d,PPI po gdbid 14d长期,PPI po gd 4w8w,小剂量PPI po gd 或H2阻,（二）抗酸剂,机制：结合或中和胃酸，减少氢离子的,逆向弥散并降低胃蛋白酶的活性，缓解,疼痛，促进溃疡愈合。,药物：碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝等。,剂型：液体最佳、粉剂次之、片剂又次。,服药时间：餐后1小时及睡前最佳。,（三）胃粘膜保护剂,是增强防御因子的药物。,主要作用是增强某些细胞保护因素并维持,
15、机体粘膜完整性，加强细胞的自我抵抗能,力，促进粘膜的修复，粘膜保护是胃粘膜,损伤的基础治疗,胃黏膜保护剂药效学分类,单纯胃黏膜保护剂：, 前列腺素类衍生物, 替普瑞酮(施维舒), 瑞巴派特(膜固思达), 吉法酯(惠加强), 麦滋林, 硫糖铝,兼有杀Hp作用:铋剂,兼有抗酸作用:磷酸铝,兼有抗酸、抗胆汁作用:铝碳酸镁,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃黏膜保护的药效机制,覆盖形成保护层，隔离损伤因,子,粘液糖蛋白/磷脂,HCO3-,上皮细胞更新速度,前列腺素,血流量,巯基，氧自由基,EGF及其受体,bFGF及其受,体,1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：1337,2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃黏膜保护剂药代动力学,二种作用方式：,吸收入血,全身性作用：, 前列腺素类衍生物, 替普瑞酮, 瑞巴派特, 吉法酯, 麦滋林,不吸收入血,消化道局部作用, 铋剂, 铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁等,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,东方国家尤需加强胃黏膜保护,东方国家尤需,加强胃黏膜保护, 研究表明，东方国家胃黏膜
