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1、,南方医科大学 (第一军医大学)珠江医院麻醉科 徐世元,局麻药周围神经毒性的研 究与临床意义,神经阻滞麻醉现状,局麻药(LA)周围神经毒性 问题焦点 LA周围神经毒性研究在 临床中的意义,问题焦点 LA周围神经毒性损害是否遗留功能 障碍及其持续时间 LA周围神经毒性反应症状、病理生 理及其发生率 临床预防与处理方法,第二讲 LA周围神经毒性的病因 学与机理研究,LA存在直接或间接的神经毒性作用，其发展史及药理与毒理学研究早已证实，否则，已有更多接近理想的此类新药问世,(一) LA周围神经毒性与其浓度、 溶质度、接触时间及手术 体位与器械、椎管内导管,1.LA浓度,动物研究 神经损害程度呈LA浓
2、度依赖性，其浓度愈高，损害程度愈重，直至运动、感觉功能永久性丧失 至今相关研究报道所涵盖的LA为利多卡 因、丁卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、卡波卡因(mepivacaine)、罗哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等,动物研究 如出现神经水肿、无运动与感觉功能障碍 后遗症至其不可逆性损害，利多卡因的浓度为5%与20%，丁卡因为1%与10% 所需浓度大约高于临床2.5倍以上脊柱动 物阻滞感觉与运动神经、实施手术所需的浓度大致为人类的410倍,人类研究,LA在临床常规浓度下，存在神经毒性作 用的潜在威胁 残留感觉与运动障碍的相关病例
3、报道，其 病因虽非单一因素，但高浓度较低浓度LA 与其关联似乎更密切，尤其蛛网膜下腔阻 滞麻醉 LA临床常用浓度所导致的神经运动与感觉 功能损害多数在数小时或数天可完全恢 复，少数可恢复时间更长，甚至为不可逆性,2.LA的溶质度(osmolarity) 或以渗透压、比重取代，但非等同，此类药物的浓度与溶质度之间的关系为前者愈高，后者及渗透压与比重随之升高 在脊椎动物离体或活体模型上，经椎管内给药，将高浓度(或重比重)LA与10%20%葡萄糖进行比较研究,脊椎动物周围神经阻滞的研究结果则不同于 椎管内给药，相同剂量的LA，小容积、高溶 质度更易损害周围神经的结构与功能 临床无论经椎管内给药或周围
4、神经阻滞，高 溶质度LA神经毒性大于较低溶质度，尤其蛛 网膜下腔用药，不应以单纯小容积、高溶质 度LA调节其比重，借以调控阻滞平面,3.高溶质LA中加入肾上腺素 4.手术后暂时性或长时间甚至永久性神经功能损害，手术中因体位、器械过度牵拉、挤压神经，发生率升高、程度加重。因此认为神经受到机械性牵张或压迫，对LA毒性更易感，其机理现并未完全明了，可能与机械作用使局部血液供应失调、生化环境改变、神经电生理紊乱有关,5.硬膜外腔置入导管行持续神经阻滞麻醉，多年来已成为临床常规，近年发展为蛛网膜下腔甚至周围神经走行处亦留置导管。此类方法与LA神经毒性及其损害无相关性,(二)LA神经毒性的易损害部 位及其
5、路径 脊神经根硬脊膜套腔LA神经毒性的 “易损区” 药物沿OR区(Obersteiner-Redlich zone) 向脊髓端扩散 药物很少或不向“易损区”远心端的周围 神经扩散 Wallerian定律,其神经毒性作用特点为 病理性损害仅限于OR区，但可波及脊髓 背侧白质 脊神经前根或前角免受其神经毒性作用的 影响 由此所致的神经毒性反应多数为可逆性感觉功能损害，若LA浓度过高，则可因脊髓背侧白质受损而影响运动功能,虽有部分学者认为利多卡因的神经毒性 强于其它LA，但其多数仅限于感觉功能 损害，且持续时间相对较短，并可逆性 大，除非超高浓度,(三)LA神经毒性作用所致的 组织病理学变化 LA神
6、经毒性病理损害程度与浓度相关 临床浓度或高其1倍神经细胞即可出现 水肿，尤其轴突更为明显，多数运动与 感觉功能恢复时间与药理学基本一致， 而少数亦延迟数小时或更长，如后者发 生在临床麻醉中，则为“暂时性神经病学 综合征”(transient neurological syndrome),神经细胞组织病理学损害进一步加重，可 先后表现为轴突Wallerian变性(脂性变)、巨 嗜细胞浸润、空泡形成、染色体溶解、线 粒体结构破坏，直至细胞凋亡；在脊髓与 脊神经上，此种改变最先发生在OR区，继 而蔓延至背侧白质、脊髓灰质、最终导致脊 髓中心坏死，感觉与运动功能永久性丧失,(四) LA神经毒性对神经细
7、胞电生理学与 兴奋性氨基酸含量的影响,1.对离子通道的作用 临床常用浓度，均可抑制Na+、K+通道电流，改变其通道动态结构，影响神经细胞动作电位、膜 电位的形成，初级感觉神经元对此作用尤其敏感。多数为可逆性，可逆时间与其药理学相同。高浓度的LA较易损害初级感觉神经元，利多卡因可为典型代表,LA神经毒性大小与细胞内Ca2+含量呈依赖 关系 临床浓度的利多卡因，其神经毒性表现为感觉神经元细胞电位变化不能形成复极化与膜电位，处于去极化兴奋状态，激活钙调节蛋白(calmodulin)依赖性蛋白激酶，突触传递功能暂时或延迟性丧失，神经细胞内Ca2+-ATPase 活性受抑，内质网Ca2+释放入细胞浆，细
8、胞内Ca2+浓度升高，导致所谓兴奋性细胞毒性损害。,布比卡因抑制神经细胞高电压激活性Ca2+ 电流，罗哌卡因对其影响呈双相性，即先 兴奋后抑制，类同于普鲁卡因及此药对人 类离体动脉的作用；两药对Ca2+电流的作 用与脊髓镇痛机理无关，且推测可能与其神 经毒性有关。LA增加神经细胞轴浆内Ca2+ 含量，为其神经毒性作用机理之一，但似乎 与此类药物对神经细胞膜Ca2+电流的影响并 无关联，主要为其内质网向轴浆释放Ca2+ 所致,2.对兴奋性氨基酸的影响 LA对脊髓与脊神经根病理性损害程度 呈脑脊液中谷氨酸含量依赖性；此药中 加入肾上腺素则进一步增加谷氨酸含 量，随之加重病理学损害,(五) LA自身
9、(排除保质剂等)神经毒 性的作用机理,神经感觉与运动功能损害系LA自身所为， 其保质剂则可减轻其损害 LA具有去污剂(detergent)性质。即药物 浓度达到临界水平，其表面活性分子在生物 膜上沿疏水部分聚集，具备如同去污剂样性 质可在神经细胞膜上聚集的条件，LA表面活 性分子在高浓度时聚集比例提高，导致神经 细胞膜 结构破坏，呈不可逆性,第三讲 LA神经毒性发病率与症状,(一)暂时性神经病学综合征 (transient neurological symptoms TNS) 名称演变过程 暂时性神经根刺激 (transient radicular irritation) 暂时性神经病学症 (
10、transient neurological symptoms),症状特点 多见于蛛网膜下腔阻滞麻醉完全恢复后早 期其次为硬膜外腔阻滞麻醉 两者麻醉过程平稳并顺利，无特殊可记载之处 感觉异常或敏感，多发于臀、股、腿等处，一 般为双侧，以烧灼样、持续固定、痉挛性、放射 性疼痛为主要症状，可沿下肢放射至其末端 (50%)或背侧(50%100%)，其程度轻重不一， 相当于VAS评分29.5分 持续时间一般在蛛网膜下腔阻滞麻醉完全恢复后 24h内，少数可达2d或5d甚至10d，,病因 LA神经毒性为主要病因 而应用利多卡因时，其浓度从5减至0.5，TNS发病率并不随之降低 ，其它LA均可引发，但浓度与
11、发病率并非如此 病人体位、神经受压与牵拉 、肥胖 与药物比重或渗透压基本无关 一般应选用小剂量罗哌卡因、左旋布比卡因及氯普鲁卡因,发病率 1349例，其中117例发生TNS ，发 病 率接近8.1% 截石位，发生率为3036 膝 关节矫形术约1822；而仰卧位 则为48,(二) 马尾神经综合征 (cauda Equinea syndrome),仅见于蛛网膜下腔或硬膜外腔阻滞麻 醉后，尤其前者 预后却多为永久性神经运动与感觉功 能障碍 发病率为1/2834 1/8128 原因,症状 椎管内阻滞麻醉恢复后，持续性肛周、骶尾区、阴囊与阴茎(女性则为大阴唇)、双或单下肢麻木，感觉减退；紧张性尿失禁或排
12、尿困难、严重者大小便完全性失禁；双侧股四头肌或下肢肌肉无力，但无需帮助可自行行走，病程至少5个月至1年以上，甚至为永久性,病因 半数以上病例因素为LA神经毒性所致 “神经弹拨现象”与马尾神经综合征间无相 关关系 排除脊髓缺血因素 无椎管内血肿或脓肿、椎间盘脱垂或脊 椎前移,病因 截石位 重比重、较大剂量LA，并长时间连续蛛 网膜下腔阻滞三因素同时存在 重比重LA在蛛网膜下腔分布范围窄,(三)周围神经阻滞与神经损害,发病率 发病率高(16%，原因) 其中尺神经损害发生率为28，臂丛神经 20，腰骶神经根16。可表现为单一感觉或与运动功能共同受损，程度轻重不一在神经损害的病例中19可发展为永久性,
13、病因 首推LA神经毒性直接作用，其中已证实 罗哌卡因毒性在LA中最低 其次为机械性损害，即体位或器械对神 经压迫或牵拉，此外该神经同时对LA毒 性易感，此类机械性损害亦可发生在全麻 状态下 LA中加入肾上腺素行周围神经阻滞增加 其损害发生,四、LA周围神经毒性的防治,(一)日常临床工作中可行性防治措施 1.椎管内与周围神经阻滞麻醉LA中加入肾 上腺素如何防治对神经毒性的强化作用 2.已或将存在脊髓与神经血液供应失调、 病理损害、牵拉与压迫等因素，选择神经 阻滞麻醉应谨慎，或改换麻醉方法,3. LA的浓度选择，在满足手术要求的前提下，宜低不宜高，尤其蛛网膜下腔阻滞，必要时以增加容积达到降低浓度之
14、目的 4.无特殊情况不必选择所谓“单侧腰麻”、“坐位鞍麻”，人为造成蛛网膜下腔内LA分布异常，使其易于积存在小范围内，增加神经损害的机遇 5.不宜片面追求血流动力学的稳定，将阻滞 平面控制在较窄的范围内(腰2以下),6.在所报道的TNS与马尾神经综合征病例 中，连续蛛网膜下腔阻滞麻醉发生率高于 单次，提示选择此种麻醉方法应谨慎 7.椎管内穿刺困难或无脑脊液流出时，避免 反复穿刺，损害LA渗透屏障，增强其神经 毒性的易感性,8.蛛网膜下腔阻滞麻醉LA的选择，以选用罗 哌卡因、左旋布比卡因、氯普鲁卡因为佳 9.如遇术中手术体位增加神经张力的体位、器械或手术牵拉神经，除不必轻易选择该神经的阻滞麻醉外，需做好监控与防范,(二)尚处于研究阶段的防治方法,L-Ca2+阻滞剂可显著降低LA神经毒性 所致脑脊液中谷氨酸的含量，从而减轻由此引起的神经组织病理学改变。能否用于临床防治LA神经毒性，有待于继续研究,(二)尚处于研究阶段的防治方法 神经营养因子被誉为具有“广泛性生 物功能谱”。动物研究表明，几种(如NTF、 NTFs等)神经营养因子均可逆转利多卡因、 丁卡因、布比卡因、卡波卡因等LA所引起 的神经毒性损害，且效能显著,谢谢！,
