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1、抗菌药物PK/PD参数 与临床合理用药,李焕德 中南大学湘雅二医院药剂科 中南大学药学院,内容提要,背景资料 药物体内处置过程的复习 pK/PD的概念与基本参 数 PK/PD参数与临床疗效的关系 PK/PD对给药方案的意义与不足 总结,1 背景资料 2 药物体内处置过程 3 pK/PD的概念与基本参数 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 7 总结,开发新抗菌药越来越难,最近25年FDA批准利奈唑烷Linezolid, ZYVOX)外无新抗菌药问世 美国FDA 2001年批准上市的“新”抗菌药仅有4个,莫西沙星、加替沙星、西地妥南匹伏酯(cefditoren
2、 pivoxil) 、艾他培南钠(Etapenem sodium)，但均非新化学实体(NCEs)而本质上不是新药 JAMA 2001;285:601- JAMA 2001;285:601-605,新兴感染症不断出现,过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种）77年埃博拉出血热，军团病 82年O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒综合征）莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）83年爱滋,88年E型肝炎,89年C型肝炎,90年突发性发疹,92年O139(新型霍乱)96年庚型肝炎,疯牛病（海绵状脑病）97年TTV99年Nipah病毒（脑炎）03年SARS,1 背景资料 2
3、药物体内处置过程的复习 3 pK/PD的概念与基本参数 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 6 外科围手术期预防及合理选择抗生素 7 总结,用药剂量,体循环中药物浓度,吸收（Ka）,作用位点的药物浓度,药理效应,临床反应,性毒,疗效,转运常数 K12 K21,分布于组织 中的药物,消除(Ke),代谢,排泄,Cl=Ke/C,药动学 PK,药效学 PD,药物体内过程,口服给药的二室模型曲线图,血浓度,吸收,有效浓度,峰浓度（Cmax）,Ka,时间（t）,消除,（Ke）,AUC,Tmax,effect,conc,药物效应与浓度曲线图,Time,concentra
4、tions,Cmax, Vd, AUC, T1/2, CL,1 背景资料 2 药物体内处置过程 3 pK/PD的概念与基本参数 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 6 总结,PK/PD的概念与基本参数,PK 研究机体对药物的作用A D M E PD 研究药物对机体的作用，剂量对 药效的影响，药物对临床疾病的 效果 PK/PD 将剂量时间浓度效应的关 系联系在一起研究,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics DoseConc.vs.time,PK/PD DoseEffect.vs.time,Pha
5、rmacodynamics Conc. Effect,PK/PD的研究示意图,基本参数,与吸收相关的PK参数 吸收半衰期（T1/2） 吸收速率常数（Ka） 生物利用度（F） 达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax）,与分布有关的PK常数,表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛 血浆蛋白结合量（Dp）,与代谢和排泄有关的参数,消除半衰期（t 1/2） 消除速率常数（Ke） 清除率(Cl),生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题,PD参数药效学指
6、标,体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.抗生素后效应 体 内： 1.ED50（动物） 2.人体有效（率） 体内外综合： 血清杀菌滴度,PK/PD综合参数 药动学与药效学关系,药动学与药效学参数,AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC TMIC PAE,1 背景资料 2 药物体内处置过程 3 pK/PD的概念与基本参数 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 6 外科围手术期预防感染及合理选择抗生素 7 总结,PK/PD参数与临床疗效关系,按杀菌活性分类 第一类：时间依赖杀菌剂 -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲
7、南、碳烯类)，克林和大环、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,按杀菌活性分类,第二类：浓度依赖杀菌药物 持续后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,按杀菌活性分类,第三类：与时间有关但t 1/2 or PAE 长 头孢曲松t 1/2 8h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据,MIC90,时间,浓度,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MI
8、C的时间与给药间隔时间的比值,抗菌药合理应用的药效学考虑 时间依赖型的抗生素,抗菌药合理应用的药效学考虑 -时间依赖型抗生素,-内酰胺类 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC TMIC30-40%起效 TMIC 40-50%保证有效细菌清除,抗菌药物合理应用的药效学考虑 时间依赖的抗生素,有效的细菌清除： 青霉素： TMIC%40% 头孢菌素：TMIC%50%,肺炎链球菌感染动物的模型,头孢菌素,青霉素,Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),Cefedinir给药方案,conc,0 2 4 6 8 10 12 14 Tim
9、e,MIC 0.016g/ml,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类 主要评价参数：AUC024/MIC (AUIC) Cmax/MIC,浓度依耐性药物及评价参数,血浓度,时间（t）,MIC,Cmax,AUC（effect）,AUC024,浓度依耐性药物及评价参数,理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax减小,浓度依耐性药物及评价参数,某些药由普通片制成缓释片后为了 使Cmax尽快达到最大，AUC保持最 大，采用疗贯治疗方法较为理想,血浓度,A C D B,MIC,Cmax
10、,Cmax,时间(t),喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效,浓度依耐性药物及评价参数,Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC0-24/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值,浓度依耐性药物及评价参数,三种喹诺酮药物AUIC比较,200 150 100 50 0,莫西沙星 加替沙星 左氧,
11、47.5,64,192,1 背景资料 2 药物体内处置过程 3 pK/PD的概念与基本参数 4 PK/PD参数与临床疗效的关系 5 PK/PD对给药方案的意义与不足 6 外科围手术期预防感染及合理选择抗生素 7 总结,PK/PD 对给药方案的指导意义,氨基糖苷类日剂量单次给药,提高抗菌活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下，单次给药可获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗效 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量 Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,1
12、55(1)93-98,降低耐药性发生,日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性,降低肾毒性,肾皮质对氨基糖苷的摄取具饱和性,血浓度高与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加,一日多次或持续静点时，尽管血峰浓度较低，但维持时间长，有较高药物被肾皮质摄取，造成蓄积中毒,降低耳毒性,耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液所致，其次是接触时间长 短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给
13、药可减少内耳的药物,降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am 200014(2):475,喹诺酮类,诺酮类属浓度依赖性抗菌药，评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌24小时AUC/MIC应在100以上，对肺炎链球菌24小时AUC/MIC应达5-30,Cmax/MIC达8-10较合适.给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC,-内酰胺类,包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物 TMIC是评定该类药物疗效的重要参数 要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔 4
14、0%-50%以上,临床合理給药间隔,T1/2大于2的-内酰胺1-2g，TMIC达12小时的有头孢替坦,头孢尼西,24小时的有头孢曲松 T1/2 为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药 碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，可适当延长给药间隔，采取每日1-2次方案,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：6-10小时 平均 8小时
15、,临床常见头孢菌素的半衰期,罗氏芬长的半衰期使它成为术中唯一不考虑追加剂量的抗生素,头孢菌素的半衰期比较,每天静注罗氏芬1-2克，血药浓度超过常见致病菌的MIC90长达24小时以上,M I C90,血 清 浓 度 (g/ml ),金葡菌,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,流感嗜血杆菌,15g/ml,9.3g/ml,时 间 (小 时 ),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,0.01,0.1,1.0,10,300 200 100,罗氏芬2 克 静 注,4,罗氏芬1 克 静 注,罗氏芬临床給药间隔,外科围手术期感染预防,外科围手术期感染预防的三大支柱 无菌操作 正确的外科手术操作 合理的抗菌药物预防,预防性使用抗菌药物的目的 维持血液和组织中有效的抗菌药物浓度，并有强大的杀菌活性，充分覆盖手术造成的高危污染期，预防手术部位感染,外科围手术期感染预防,预防性使用抗菌药物的原则 药物选择 : 杀菌、广谱、血液及组织浓度高、不良反应作用小，内酰胺类是最适用的抗菌药物 给药剂量 :使用足够的剂量 给药时间: 在细菌污染发生前开始用药：手术开始前，即麻醉诱导期给药 用药疗程 : 短时间用药
