药物化学课件-调血脂药课件

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1、调血脂药 Lipid regulators,第一课件网 ( ),脂蛋白生化基础,血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白。 脂质：胆固醇酯 （CE）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒. 脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合 分类： 乳糜微粒(Chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL),脂蛋白生化基础,血脂的来源：

2、 - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液 血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,第一课件网 ( ),高脂（蛋白）血症,表现为：血清TC（总胆固醇5.7mmol/L）、TG（甘油三酯1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。本身无症状； 高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。 抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷

3、酸类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇合成的第一步,限速酶,内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。,HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 已是临床上一线的降胆固醇药物,胆固醇,洛伐他汀（lovastatin）,六氢萘环,四氢吡喃基,2-甲基丁酸酯基,1,3,型,7,8,型,S,S,S,S,R,R,R,洛伐他汀-发现,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 “墙内开花墙

4、外香” 不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀, 87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物,洛伐他汀-理化性质,洛伐他汀-体内活化,羟基酸衍生物 为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,Lovastatin应用,能降低血液中的总胆固醇含量 能降低LDL、VLDL水平 提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗 也可用于预防冠状动脉粥样硬化,普伐他汀 （适合与原发性及继发性高胆

5、固醇血症）,活性代谢物,辛伐他汀 （活性比洛伐他汀强1倍）,甲基化衍生物,发现：美伐他汀 洛伐他汀（默克公司）,来源： 霉菌发酵 半合成 发展方向： 天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良反应。 化学结构复杂，异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。,R1 R2 美伐他汀 H H （桔青霉菌的次级代谢物） 洛伐他汀 CH3 H（红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发现） 辛伐他汀 CH3 CH3,其它HMG-CoA还原酶抑制剂,辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物 第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物 迄今药物史上销售额最大的药物，连续6年荣登畅销药榜首 一个药物

6、的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和,全合成HMG-CoA还原酶抑制剂,活性必需：3,5-二羟基羧酸; 3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。 疏水部位：平面性；苯环、茚环、吲哚、吡啶，喹啉 改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基 位烷基取代，以甲基活性最好,HMG-CoA还原酶抑制剂,构效关系,可以是甲基或者羟基,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,

7、第一课件网 ( ),影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,吉非贝齐（gemfibrozil）,结构特点：苯氧基戊酸衍生物 羧基药物降脂活性作用的必要条件,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物-苯氧基烷酸类,发现,设计乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。,苯氧基烷酸类-吉非贝齐,胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料：,筛选,对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。 作用最为显著的是：,氯贝丁酯（clofibrate）,降低甘油三酯和VLDL的作用 代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝丁酸

8、 药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” 不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死 亡率已超过改善冠心病的病死率。,苯氧乙酸类,对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 吉非贝齐为代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL 临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。,苯氧乙酸类,吸收和代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原型药仅占5% 代谢物大都随尿排出,吉非贝齐,短链脂肪酸或其酯，活性必需,双甲基取代，降脂作用最强,侧链以含3个以上碳原子为佳,苯氧基烷酸类降血脂药物,S取代O,构效

9、关系,苯环2，5或3，5位以甲基，甲氧基，氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基取代降脂作用最强,烟酸类,烟酸 Nicotinic acid 烟碱,烟酸是一种B族维生素，临床用于糙皮病及类似的维生素缺乏症 高剂量降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关 副作用潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适 烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系列烟酸的衍生物,烟酸衍生物,烟酸的酯类前药 生物前体 烟酸的类似物,前药，拼合原理 烟酸-苯氧烷酸,第八节 抗血栓药,Antithrombotic Drugs,血栓性疾病的特点及危害,常见病、多发病,发病率0.10.3 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死

10、、静脉血栓栓塞 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 预防血栓形成是有效措施,导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集 血流淤滞 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 纤溶活性低下,抗血栓药分类,按作用分 抗血小板药 抗凝血药 溶血栓药,各类抗血栓药的特点,抗血小板药多以化学药物为主，如噻吩并吡啶类的氯吡格雷、水杨酸类的阿司匹林等 抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如香豆素类的华法林钠、其它（枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等） 溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等,氯吡格雷Clopidogrel,第一课件网 ( ),Clopidogrel应用,手性药物，S构型右旋，药

11、用为其硫酸盐 前药，需在体内代谢后才有活性 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等,阿司匹林Aspirin,老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间 71年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素A2（TXA2）合成 是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症,抗凝血药华法林钠,Warfarin Sodium，药用为（） 苯并吡喃-2-酮 ,香豆素类化合物 结

12、构与VK结构相似，为 VK拮抗剂 治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病,第九节 其它心血管系统药物,第一课件网 ( ),其它心血管系统药物介绍内容,作用于肾上腺素受体的药物 (eg:可乐定，中枢性降压药，副作用较多，已少用；甲基多巴，兴奋突触后膜2受体，使去甲肾上腺素分泌减少） 作用于血管平滑肌药物（eg: 肼屈嗪） 作用于交感神经末梢药物（eg: 利血平、胍乙啶）,作用于交感神经末梢的药物,又名利血平,结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C原子，C15、C20-H，C17-OCH3，C16、C18-取代基和C3-H 不稳定性： 1）在光、热的影响下，C3-H易发

13、生差向异构化成3-异利 舍平； 2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；,3）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平氧化 成3，4，5，6-四去氢利舍平黄色和褐色聚合物,习题,1.心血管系统药物可分为（1）_（2） （3）_和抗心律失常药四大类。 2.硝苯地平属于_类药物，其主要用途为_。 3. 卡托普利的结构式为_化学名是_其主要用途为_。 4. 利血平属于_类药物，其作用特点为_。 5.非诺贝特属于_类药物，其主要用途为_。 6.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少_的生物合成，临床用作_药,习题,1.新伐他汀主要用于治疗( ) A.高甘油三酯血症 B.高胆固醇血症 C.心绞痛 D.

14、高磷脂血症 E.心律不齐 2.不用于抗心律失常药物有( ) A.美西律 B.盐酸普萘洛尔 C.奎尼丁 D.盐酸胺碘酮 E.甲基多巴 3.下列不具有抗高血压作用的药物是( ) A.卡托普利 B.甲基多巴 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 4.下列哪一药物属于血管紧张素转化酶抑制剂?( ) A.硝苯地平 B.卡托普利 C.非诺贝特 D.利血平 E.双肼酞嗪 5.化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯的药物是( ) A.甲基多巴 B.硝酸异山梨酯 C.奎尼丁 D.利血平 E.双肼酞嗪 6.下列叙述与吉非贝齐相符的是( ) A.含二个苯环 B.含三个苯环 C.含酚羟基 D.不含有酯键 E.不能水解,学习要求,掌握调血脂药的类型。 熟悉他汀类药物的构效关系。 掌握洛伐他汀的活性形式、体内代谢及临床应用。 掌握吉非贝齐和烟酸的结构及应用。,