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1、他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议 他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据,许东航 （浙江大学医学院附属第二医院药剂科）,ATPIII 2004修订标准,极高危（在有心血管病变基础上具有：DM，吸烟，代谢综合症，ACS）： LDL-C70 mg/dL ( 1.8mmol/L） 需强化治疗 高中危：LDL100 mg/dl( 2.0mmol/L) 下降30-40%,心与脑的对话：神经科医生的尴尬 血脂调控是卒中防治的重要手段 脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与不足 血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南 06年7月-9月，经过3次专家讨论完成建议,为什么要建议?,SPARCL（积极降
2、胆固醇治疗预防卒中再发） 新英格兰杂志2006年8月10日发表 缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版 2006年2月和6月ASA发表 NCEPATP指南的补充说明 2004发表 即将发表的中国成人血脂异常防治指南 他汀安全性工作报告 2006年4月美国脂质学会(NLA) 各种他汀的荟萃分析资料,建议主要参考文献,胆固醇与卒中是否相关?,建议回答的第一个问题：,冠心病,既往对于血管病的认识,血脂异常,脑卒中,高血压,病理学机制提示： 胆固醇与卒中有相关性,血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H, et
3、al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,胆固醇水平与缺血性卒中相关,缺血性卒中危险比率,总胆固醇水平(mmol/L),Int J Epidemiol. 2003;32:563-572,亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析,在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中危险也增加 TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(一),血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。,胆固醇与卒中的关系,降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?,建议回答的第二个问题：,非他汀试
4、验,他汀试验,50,25,0,-25,-50,50,25,0,-25,-50,卒中变化（),10,20,30,10,20,30,40,胆固醇变化,胆固醇变化,降低胆固醇不一定减少卒中的发生,HELSINKI,LRC,OSLO,POSCH,UPJOHN,CDP2,WHO,y=4.5+0.12x R2=0.0005,y=-15-0.69x R2=0.20,LIPID,WOSCOPS,4S,CARE,MIRACL,Napole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2
5、902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低,稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL,改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶,降低LDL-C 获益35-80%,降压 减少心梗 减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(二),现有证据表明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的基础上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险
6、。,降胆固醇治疗与卒中风险降低,他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?,建议回答的第三个问题：,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀
7、能够减少21%卒中危险性,他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,降压联合降脂治疗的里程碑研究,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,降压治疗,立普妥10mg 降脂治疗,40%,冠心病,脑卒中,16%,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上 进一步显著降低冠心病和脑卒中,阿托伐他汀糖尿病协作研究,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,21 (1.5%),24 (
8、1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),立普妥*,48% (11-69),39 (2.8%),脑卒中,31% (-16-59),34 (2.4%),冠脉血管重建,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脉事件,37% (17-52) p=0.001,127 (9.0%),主要终点,危险性比率 危险降低 (CI),安慰剂*,事件,* N (% 随机化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好 安慰剂更好,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,CARDS:
9、立普妥降低糖尿病卒中风险48%,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(三),有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。 胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。,他汀对卒中的一级预防,他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗?,建议回答的第四个问题：,*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT
10、：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,既往他汀研究入选患者有脑
11、卒中史者极少,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有脑血管病史 n=3280,无脑血管病史 n=17,256,卒中再发率 (%),再发事件 169,再发事件 170,* P.05.,4.8*,3.2,发生事件 275,发生事件 415,积极降胆固醇预防卒中再发,1Some patients with prior stroke 2Mixed primary and seconda
12、ry CVD patient populations,SPARCL 针对新的患者群： 有卒中/TIA史但无冠心病,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者,全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl并190mg/dl,SPARCL：研究设计,4732名患者,双盲阶段,主要终点 致死或非致死脑卒中,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,注：单位,The SPARCL I
13、nvestigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,基线特征,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,140,120,60,20,0,百平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C：133mg/dl,1%,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,主要终点：致死或非致死卒中,随
14、机分组后时间（年）,16,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,预设分析和事后分析,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：卒中或TIA,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时
15、间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：主要冠脉事件,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,肝脏和肌肉不良事件,The SPARCL Investigators. N En
16、gl J Med. 2006;355:549-559,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,结论,SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。 阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。,有缺血性卒中或/TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。 对于有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的
