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1、1,第 二 章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,2,按药物治疗的疾病或药物作用分类： 一、镇静催眠药 二、抗癫痫药 三、抗精神病药 四、抗抑郁药 五、镇痛药 六、神经退行性疾病治疗药物（自学） 作用：对中枢神经活动抑制或兴奋,3,1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,4,催眠药引起类似正常的睡眠 镇静药使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别: 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 麻醉、抗惊厥 过量 死亡,5,镇静催眠药的结构类型,按化学结构和作用靶点分类： 苯二氮 类： 地西泮 巴比妥类： 异戊巴比妥 非苯二氮 类： 酒石酸唑吡坦
2、,6,重点药物的学习内容,结构与命名 发现 合成 理化性质 作用与代谢 同类药物 药物的构效关系,* 通过掌握重点药物的化学结构，以药物结构为中心，理解结构与命名、结构与药物的发展，药物合成、药物的理化性质，药物的代谢，药物的构效关系、药物的作用及特点等,7,一、 苯二氮 类:,母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合,8,发现,氯氮 (Chlordiazepoxide),9,地西泮(Diazepam),结构特征： 母核-内酰胺结构、 烯胺结构 5位苯环 7位吸电子基（Cl）,10,化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢- 2H- 1,4-苯并二氮杂 -2-酮 7-Chloro1,
3、3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 又名：安定,11,标示氢和额外氢,12,2H 标示氢 1,3-二氢 额外氢,13,合成:,14,15,16,理化性质,1、性状: 白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。 易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水。,17,2、水解开环:,甘氨酸,2-甲氨基-5氯-二苯甲酮,18,体内代谢,去甲基,羟基化,去甲地西泮,奥沙西泮,替马西泮,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,19,临床用途,与中枢的苯二氮 受体结合 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用 用于神经官能症,20,结构改造及构效关系,1
4、、苯二氮 分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。,21,2、在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。,地西泮,硝西泮（Nitrazepam） 作用比地西泮强,22,3、在2位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。,氟地西泮 作用比地西泮强,剂量小,地西泮,23,4、1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。,地西泮,氟托西泮 作用强而持久,安全范围大,长效安定,24,5、1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。 原因：水解开环,1,2位并入三氮唑环 *增加其稳定性 *增加了与受体的亲和力 *生理活性增强 *用药剂量减少,阿普唑仑 适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等,25,
5、三唑仑(Triazolam),短效镇静催眠药 吸收快，服后1520min出现催眠作用，半衰期短，t1/2为24h.,阿普唑仑,26,奥沙西泮(Oxazepam),催眠作用较弱 副作用较小 半衰期短 适宜老年人和肝肾功能不良者使用,27,发现和结构改造:,28,二、巴比妥类,巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性,29,异戊巴比妥(Amobarbital),5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H) 嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6 （1H,3H,5H)- pyrimidinetrione,30,异戊巴比妥的结构特点,5-异戊
6、基、 5-乙基取代 内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲） 1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 与金属离子反应,31,理化性质,1、性状: 白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解,32,2、弱酸性(互变异构) ： 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。,33,3. Amobarbital Sodium: 白色颗粒或粉末，无臭、味苦。 有引湿性。 水溶液显碱性。为注射用药。,34,4. 水解性: Amobarbital Sodium的水溶液易水解 失活 (水解速度受温度及pH值的影响) 注射剂须制成粉针,临用时配制.,2-异
7、戊基丁酰脲,35,5、 丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)： ,36,机理: 与Cu2+发生络合反应双缩脲（CONHCONHCO）,本品 吡啶/硫酸铜 蓝紫色 硫喷妥钠 吡啶/硫酸铜 绿色,37,体内代谢,在肝脏代谢 5位取代基上氧化、环的水解 Amobarbital 侧链易氧化羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄 中等时效药物,38,临床用途,巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。 Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。 Amobarbital 久用成瘾。,39,巴比妥(Barbital),长效,40,苯巴比妥(Phenob
8、arbital),长效催眠药、治疗癫痫大发作,41,司可巴比妥(Secobarbital),短时,42,硫喷妥钠(Thiopental Sodium),超短时,43,巴比妥类药物为结构非特异性药物,作用与其理化性质有关 1、作用强弱和起效时间与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关 药物通常以分子形式透过生物膜 以离子的形式（和靶点作用）发生作用,44,pKa: 药物的解离度不同,通过细胞膜 和透过血脑屏障的药物量有差异。,(无),(单),弱酸类：,(双),45,lgP：药物必须具有适当的脂水分配系数。 药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位
9、 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 PCo/Cw,46,2、作用时间 与药物的体内代谢难易相关 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长效 支链烷烃，易氧化代谢中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢短效,47,巴比妥类药物的构效关系,1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。,48,3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基惊厥。 4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快,49,构效关系,若R(R1)=H则无活性， 为2-5 碳链的取代基或 有一苯基有活性， R、 R1的总碳数为4-8最好,R2为甲基起效快,氧改为硫起效快,50,三、非苯二氮 类：,酒石酸唑吡坦,51,酒石酸唑吡坦,吡啶并咪唑结构与苯二氮 受体1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。 催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。 欧美国家的主要镇静催眠药。,
