药理学绪论_4

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1、药理学,2,1.感冒药新康泰克、快克为什么能治疗感冒？ 2.每日吃药次数是怎么确定的？ 3.滥用抗生素治疗感冒有什么危害？ 4.青霉素类药物为什么可导致过敏性休克？,3,第一章 绪言,4,主要内容,药理学的研究内容与学科任务 药物发现与药理学发展简史 药理学与药物研究 药理学的学习方法 新药药理学研究,5,一、 药理学的研究内容与学科任务,1.药物：用于治疗、预防和诊断疾病的物质。 调节机体生理或病理状态的物质。 2.药理学：研究药物在人体或动物体内的化 学反应产生的作用、规律和机制的一门科学。 研究药物与机体（包括病原体） 相互作用及其规律的学科。,6,药理学的学科特点,1 药理学是一门药学

2、学科 2 药理学的基础基础医学（生物学、解剖学、生物化学、生理学、病理学、病理生理学、微生物学、免疫学、寄生虫学等）和化学 3 药学的基础化学（有机化学、无机化 学、分析化学、物理化学等）,7,几个药学学科的研究对象,生药学：未经制作的天然药物来源、形态、构 造、组织化学和化学成分 药剂学：药物制剂制备原理、调配技术和生产工艺 药理学：药物与机体、病原体相互作用及其规律 药物化学：药物的制备原理、方法及构效关系 药物分析学、微生物与生化药学,8,药理学与其他学科的关系,药学 医学 药理学 基础医学 临床医学,9,药理学研究的两个内容,药效学药物效应动力学：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变

3、化。 药动学药物代谢动力学：机体对药物进行处理，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的演变过程,研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的学科,10,主要内容,药理学的研究内容与学科任务 药物发现与药理学发展简史 药理学与药物研究 药理学的学习方法 新药药理学研究,11,二、药物发现药理学发展简史,中国药物发展简史 西方药物发展简史 西方药理学发展简史,12,药理学发展简史,中国药理学会 中国的药理学家：周廷冲、邹 刚、孙曼霁 池志强、金国章、刘耕陶、 秦伯益、唐希灿、刘昌孝 周宏灏、裴 刚、杨宝峰 丁 健 张昌绍、周金黄、丁光生 汪 海、杜冠华、王晓良 苏定冯、蒋华良 陈克恢,13,陈

4、克恢（1898-1988），中国药理学家。中药药理研究的创始人。生于上海市郊农村，卒于美国旧金山。1918年清华学堂毕业，同年入美国威斯康星大学，1920年毕业后进入该校医学院，1923年获生理学博士学位(PhD)。1923年-1925年任北京协和医学院(PUMC)药理系助教(Assistant)。1925年回威斯康星大学医学院继续其医学教育，1926年转到约翰斯霍普金斯大学,1927年获医学博士学位(MD)。1927-1929师从药理学家Abel进行科研. 1929年任礼来药厂(Eli Lilly)药理研究部主任，1937年兼任印第安那大学医学院教授。 1924年与其协和同事Carl F.施

5、密同从中药麻黄中分离出左旋麻黄碱，并发现其多方面的生理活性，很快用于治疗支气管哮喘、干草热和其他过敏性疾患。他们又合成一系列结构与麻黄碱相似的化合物，发现许多新药。这是以天然产物为先导化合物，开发新药的范例。 陈克恢从事药理学事业先后共50余年，发表论文和综述共约350多篇，研究领域广泛、深入，对新药开发贡献很大，为药理学界所共仰。陈克恢曾任美国药理与实验治疗学会主席（19511952）和美国实验生物学联合会主席（19521953），1972年，又被选为国际药理联合会（IUPHAR）名誉主席。,14,主要内容,药理学的研究内容与学科任务 药物发现与药理学发展简史 药理学与药物研究 药理学的学习

6、方法 新药药理学研究,15,三、药物与药理学研究,新药的来源： 从天然物质中提取、分离 对已知化合物进行结构改造 合成新型结构的药物 应用生物技术和基因重组方法制备,16,新药临床前药理（非临床）试验,药效学研究：在药物的影响下，机体细胞功能如何发生变化 一般药理学研究安全、有效、质量可控 药代动力学：研究机体对药物处理，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的演变过程 新药毒理学研究体内、体外，阳性对照、阴性对照,第二节 药物对机体的作用-药效学,一、药物作用的基本规律 二、药物的作用机制 三、药物的构效关系和量效关系,18,一、药物作用的基本规律,药物作用： 药物作用（Drug actio

7、n) 药物效应（Drug effect) 改变器官原有功能水平： 兴奋药：能是机体生理、生化功能活动加强 抑制药：能是机体生理、生化功能活动减弱 药物作用的方式：局部作用 全身作用 药物作用的两重性：治疗作用 不良反应,19,药物作用的两重性,1. 治疗作用：药物产生的、符合用药目的的作用 （1）：对因治疗：彻底治愈疾病（治本） （2）：对症治疗：改善症状（治标） 2. 不良反应：药物引起的不符合药物治疗目的， 并带来痛苦和危害的反应,20,药物不良反应Adverse reaction,1 副作用：治疗量时出现的与治疗无关的不适反应。可预测，一般轻微、可逆。 2 毒性反应：用药量过大或时间过长

8、引起的不良反应。 急性毒性、慢性毒性 3 后遗效应：停药后血浆药物浓度下降到阈浓度以下时残存的生物效应。 4 变态反应：指药物引起的免疫反应,与药物原有效应无关。,指在化学物质毒性实验中引起要害作用的最低浓度,21,22,反应停Thalidomide悲剧,Thalidomide was a tranquilizer widely prescribed in Europe. It had fewer side effects on adults than barbiturates. When pregnant women took it their babies were deformed. T

9、housands of “Thalidomide babies” were born. FDA approval of a drug typically takes 5 years and 50 million dollars.,23,24,25,If youre healthy dont take drugs! Most effective drugs have adverse effects!,26,二、药物的作用机制,1 非特异作用改变细胞周围的理化条件 2 特异作用影响细胞代谢过程 影响酶活性 影响离子通道 影响神经递质释放或激素分泌 影响受体,27,受体学说 受体理论,1.受体：存在

10、于细胞膜上、胞浆内活细胞核内的大分子蛋白质，可特异性地与某些药物或体内生物物质暂时结合，并能识别、传递信息、产生生物效应。 2.配体：能与受体特异性结合的物质。 受体对配体有较高的识别能力，受体上能准确识别并特异性与配体结合的特定部位为受点。 激动药：能与受体结合并具有内在活性的药物 完全激动药 部分激动药,28,受体的特性,1. Specific and Selective特异性和选择性 2. Saturable饱和行 3. Reversibility可逆性 4. High affinity高亲和性,三、药物的构效关系和量效关系,1 量效关系:剂量-效应关系. 2 构效关系：药物结构与药理活

11、性或毒性之间的关系.,30,构效关系,1 构效关系：药物结构与药理活性或毒性之间的关系。 结构:基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）等。 （1）增强对药理作用的理解和指导应用 （2）指导新药设计 2 定量构效关系 3 三维定量构效关系,31,量效关系,1 量效关系:剂量-效应关系. 2 量效曲线:以效应的强度为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标作图表示量效关系的曲线. 量反应:效应的强度呈连续量变化的称量反应. 质反应:效应的强度随剂量出现质的变化.,32,量效曲线,ED50：动物实验中，引起半数实验动物有效时的药物剂量。 LD50：引起半数实验动物死亡时的药物剂量。

12、反映药物急性毒性大小 LD50 毒性越大,34,Percent population responding,100,Dose-Response Curves,dose or log dose,Therapeutic Effect 治疗效应,50%,Median Effective Dose - ED50,Lethality死亡反应,Median Lethal Dose - LD50 半数致死量半数动物死亡,药物作用与毒性,治疗指数（TI）=半数致死量（LD50） 半数有效量（ED50） TI用来评估药物的安全性，数值越大越安全,第三节 机体对药物的作用-药动学,药动学：研究机体对药物的处置过程

13、及规律，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。 药物在体内的吸收分布及排泄过程称为药物转运；代谢变化过程为生物转化。,37,机体对药物的作用-药动学,阐明药物的体内过程 药物浓度随时间变化的规律动力学 原理、计算公式。 意义：（1）提高药物疗效和降低不良反应 （2）指导新药研究和开发,两个内容,一、体内过程 药物的跨膜转运,被动转运 （顺梯度转运）不耗能 速度决定于药物的浓度梯度和脂溶性 简单扩散 ：脂溶性扩散 易化扩散：借助于酶 滤过：水溶性扩散；有外力促进的扩散 主动转运 （逆浓度转运） 药物靠细胞中特异性蛋白载体，由低浓度向高浓度 膜动转运 胞饮、胞吐,药物的吸收,吸收是指

14、药物从用药部位进入血液循环的过程 1.消化道吸收：口服吸收的主要部位在小肠 口腔、胃、小肠、直肠 2.胃肠道外给药的吸收：肌注、气体,影响药物吸收的因素 药物的理化性质 首关效应 吸收环境 首关效应：口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过肠粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时，即有一部分被破坏，使进入血液循环的有效量减少，药效降低。,药物的分布,药物从血液转运到各组织器官的过程 影响因素: (1)药物与血浆蛋白的结合; (2)器官组织的血流量; (3)组织亲和力; (4)体液的pH和药物的理化性质 (5)体内屏障,药物的代谢,药物在体内发生的化学变化：灭活/活化主要部位

15、-肝脏，肝药酶 意义-改变药理活性：灭活、活化 类型: I 相反应 II相反应,第一相反应Phase I 氧化反应： 还原反应 水解水解 第二相反应Phase II 与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合 乙酰化结合 等,药物的排泄,药物以原形或代谢产物的形式通过不同途径排出体外的过程。 肾脏（药物排泄的重要器官） 胆汁,肝肠循环,由小肠吸收,经胆汁排入小肠,再由小肠吸收,形 成的小肠、肝、胆汁间的循环。,二、药动学,血药浓度-时间曲线 在药动学研究中，药物的体内过程可用药物浓度随时间变化的动态过程来表示。 药时曲线：在给药后不同时间采血样，测定药物浓度，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，绘制出血药浓度

16、-时间曲线。 给药途径影响药时曲线,药时曲线：以药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标，绘制出 的血药浓度时间曲线,48,Tmax:给药后药物浓度至峰值的时间 Cmax:给药后所达到的最高血药浓度,Tmax,Cmax,潜伏期,生物利用度：药物制剂被机体吸收利用的程度 静脉给药 100% 非静脉给药 0 to 100% 绝对生物利用度：指药物口服或肌注时的药时曲线下面积（AUC）与该要静脉注射后的AUC的比值,50,Plasma concentration,Time (hours),生物利用度,(AUC)o 乙厂 片剂 (AUC)iv 甲厂 口服液,=,静脉途径i.v. route 甲厂 口服液,口服途径oral route 乙厂 片剂,表观分布容积：指药物在体内达到平衡时，体内总药量（X）和血药浓度（）之间的比例参数。 表观分布容积=体内总药量/血药浓度 Vd=X/,进入体内的