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1、新药制剂研究的 药理毒理技术要求 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,新药制剂（改变剂型） 的药理毒理研究 已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究,一、概述 二、申报资料的基本要求 三、应注意的问题,主要内容,新药制剂（改变剂型） 的药理毒理研究,一、 概述,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述,新药制剂（改变剂型） 研究涉及范围 新药剂型研究的目的,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述,新药制剂研究涉及范围,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围,新药制剂研究涉及范围,药物以制剂的形式用于临床 需要制备成相应的剂型 制剂的安全、有效与剂型研究密
2、切相关,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,所有的新药均涉及制剂 本内容侧重改变剂型的新药,与新药剂型有关的化学药品分类,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 - 不要求药理毒理试验 注意前提条件 注重考虑处方组成、安全范围、工艺 - 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好 为原发厂家）比较单/多次给药的PK,化学药品,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂. - 通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。必
3、要时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？） 注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 药理毒理要求提供文献资料 注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响 必要时：PK或相关毒理研究,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,化学药品,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,与新药剂型有关的生物制品分类,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,生物制品,注册分类12：国内外尚未上市销售制品的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品 要求全套资料,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ：涉及范围,
4、生物制品,注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径 的生物制品。- 提供药理毒理- 除三致试验、免疫毒性 根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择相应 试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。 下列情况可考虑减免药理毒理研究资料： （1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变； （2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间 互变- 仅提供局部耐受性； （3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况- 单次给 药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ： 涉及范围,生物制品,注册分类14：改变给药途径的生
5、物制剂。,如有充分的试验和/或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围,与新药剂型有关的中药分类,注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂” - 药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验 - 含非法定标准的中药材、天然药物 + 三致试验 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ： 涉及范围,中药,注册分类8：改变国内已上市销售药品给药途径的制
6、剂 1不同给药途径之间相互改变的制剂； 2 局部给药改为全身给药的制剂。 - 药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况） -如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验 注册分类9 “改变国内已上市销售药品剂型的制剂” (要求途径不变） 一般不要求药理毒理研究 工艺引起质的改变- 比较新制剂和原制剂药效、毒理研究 改剂型特点？ 适应证范围？,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 ： 涉及范围,中药,缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。 申请减免应充分说明理由。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 :涉及范
7、围,中药,新药剂型研究的目的,改变药物本身的特性 增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征 提高疗效 延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效 减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性 提高顺应性 便于给药 - 给药次数、种类和漏药率 便于服用 - 矫味、体积,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述 研究目的,剂型研究目的,已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究,注册分类6 ：已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求提供药理毒理资料 局部用药 - 耐受性试验 必要时 -
8、 局部吸收试验,已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究- 涉及范围,化学药品,已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 -涉及范围,生物制品,注册分类15 ：已有国家药品标准的生物制品。 试验：药效、一般药理、长毒 文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性 由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。,注册分类11、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。 已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另
9、行制定。 一般不要求提供药理毒理试验,已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 - 涉及范围,中药,仿制注射剂- 安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等 已有国家标准的注射剂，如未曾按新药审批办法药品注册管理办法进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。 应提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。,已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究 - 涉及范围,中药,二、申报资料的基本要求,可能涉及的申报项目 试验设计要点 主要试验要求,申报资料的基本要求,申报资料的基本要求,可能涉及的申报项目
10、,16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身 给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,申报资料
11、的基本要求 - 可能涉及的申报项目（化药）,申报资料的基本要求 - 试验设计要点,试验设计要点,根据具体情况，科学增减试验,申报资料的基本要求 - 试验设计要点,研究思路： 药代先行，侧重比较 （可同时兼顾其它比较研究） 根据结果考虑增加其它研究：,申报资料的基本要求 - 试验设计要点,药代有明显特征改变 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究,药代无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免试验,申报资料的基本要求 - 涉及的主要试验,涉及的主要试验 药代动力学（PK） 主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,申报资料的基本要求 主要试验要求,主要试验要求,处方组成、来源、理化性质、纯
12、度、保存条件、配制方法 临床拟用剂型 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线 基本情况：仪器设备和试剂来源、批号,申报资料的基本要求 主要试验要求-共性问题,受试药物,试验动物,试验仪器,试验动物：选择依据 考虑剂型和药物敏感特点 给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由 给药方式：特殊剂型应详述 给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：依不同试验要求,申报资料的基本要求 主要试验要求-共性问题,试验方案,观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药物特征的过程 试验
13、对照：根据试验具体要求 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文,申报资料的基本要求 主要试验要求-共性问题,试验方案,申报资料的基本要求 主要试验要求,药代动力学,- 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学,药代动力学的数学模型 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（
14、Ke）等 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 血浆蛋白结合 药物代谢的相互影响 口服制剂 - 生物利用度/等效性研究,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学,药代动力学研究的主要内容,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学,重点介绍的内容,改变给药剂型，途径不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较的单/多次剂量PK 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄） - 吸收过程的改变？ - 吸收物质的变化？ - 吸收剂量的变化？ 与原给药途径的制剂比较单/多剂量血药浓度经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验,与主要药效、毒理研究相同剂型 生物
15、利用度/等效试验：首选原发厂家 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 尽量在清醒状态下试验 口服不宜用兔等食草动物 血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学,药物,对照药物,动物,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学,结果与分析,详述方法学 描述PK和/或生物利用度/等效性等结果 对数据进行分析，对新剂型特点进行描述 对矛盾结果进行分析 结合临床得出专业性结论 对临床给药方案设计提出建议,动物选择不当 生物样品保存、分析方法交待不清 分析方法的灵敏度和专一性不够 取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡和消除相给药途径 试验剂量设置不妥 研究内容考虑不全,申报资料的基本要求 主要试验要求-药代动力学问题,存在的问题,申报资料的基本要求 主要试验要求-主要药效学,主要药效学,侧重比较药效学研究：量效、时效关系 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：5个剂量 或测定IC50值 注意剂量单位的表示,申报资料的基本要求 主要试验要求-主要药效学,试验方案,试验对照： 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照： 首选原发厂家或上市高质量的,申报资料的基本要求 主要试验要求-主要药
