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1、1,国家卫生部 全国合理用药监测系统 孙忠实 2011,6,13,长沙,Pharmacogenomics and Personalized Medicine for Diabetes,药物基因组学与糖尿病个体化给药,2,WHO:控制糖尿病,刻不容缓,糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因; 全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人; 使心脏病与脑卒中增加34倍(US ,CDC 2007); 仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%! 钱荣立 中国糖尿病杂志2010;18:881882,2010联合国糖尿
2、病日;中国蓝光行动,3,糖尿病严重威胁人类健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加剧,2000,2030,死亡 3+ million,截肢 1+ million,肾衰 500,000+,失明 300,000+,医疗开支 USD 156+ billion,糖尿病每年给全球带来的巨大损失,全球糖尿病患者（百万）,4,中国糖尿病患者居全球之首,“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二
3、位为印度,5080万例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101 CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的34倍;占全国医疗总支出的13%! 2010,11,14第4个联合国糖尿病日 IDF主席Mbanya报告,5,全球现有十一大类抗糖尿病药,1,胰岛素及其衍生物; 2,磺脲类; 3,双胍类; 4,噻唑烷二酮类; 5,-糖苷酶抑制剂; 6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides); 7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液 8,肠促
4、胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics); 艾塞那肽注射液 9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀 10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽 11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。,注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者,6,当前T2D的控制率仅约40%,而T2D 却占全部糖尿病患者的90%95%!,Presented by Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010,7,服用降糖
5、药的患者40%未能达标 尤其是单一药物!,过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能达到 7%! 尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平! Pharmaceuticals 2010, 3, 2610-2646,8,为什么药物的有效率不尽人意?,镇痛剂(COX-2) 80% 抑郁症 62% 哮喘 60% 心律失常 60% 糖尿病 57% 偏头痛(急性) 52% 偏头痛(预防) 50% 丙型肝炎 47% 尿失禁 40% 阿茨海默病 30% 肿瘤 25%,9,国人服用降糖药77%未达标,糖尿病学分会2011年2月11日在“诺
6、和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；如以,为标准，则有77的受访者血糖控制不达标。 这项调查启动于年，全国共有家医院、143,123名患者参与。糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。,10,抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?,Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率: 罗格列酮 15% 二甲双胍 21% 格列苯脲 34% N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-244
7、3.,11,59%药物的不良反应与基因变异相关,据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59% )的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为7% to 22% !之间,其范围有极显著差异. (P=.006-P.001).,JAMA 2001; 286: 2270-2279,12,T2DM是多基因/多因素疾病,Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747753.,13,PGx使T2D的药物治疗迈向个体化 Pharmacogenomics in type II diabete
8、s mellitus management: Steps toward personalized medicine,迄今,经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因*(candidate gene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关. *候選基因: 一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因, 由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,14, Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物 反
9、应差异的相关性, Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 组与个体药物反应差异的相关性 目前已将二者统一称为PGx.,什么是药物基因学与药物基因组学?,15,基因是影响药物作用的关键因素,16,PGx是影响药物PK/PD的重要因素,药代动力学: Absorption(吸收) Distribution(分布) Metabolism(代谢) Excretion(排泄) 药效动力学: 受体 离子通道 酶 信息通路 免疫系统,ADME,17,基因多态性表现在何处?,药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素450等 的多态性; 药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的 -糖蛋白的多态性;
10、 受体或靶位:如肾上腺素能受体的多态性; 离子通道:如钙离子通道的多态性; 信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。,18,关于药酶的基因多态性,P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型： 正常代谢型 EM,又称快代谢型 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; 缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型 （Poor Metabolizer,占5-10%）; 超速代谢型 UM（Ultrara
11、pid Metabolizer,占1-10%); 中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。,19,Transporters expressed in the human hepatocyte,20,涉及降糖药的PGx,21,为什么有些人应用二甲双胍无效?,FDA;1995,22,二甲双胍是治疗T2D的一线药物,减少肝糖的输出 增加胰岛素敏感 降低LDL和TG 降低C反应蛋白 减轻体重或保持 不引发低血糖风险 可引发恶心痉挛及腹泻 罕见乳酸中毒 禁忌证:CHF,肾功不良,80岁老人!,23,在服用二甲双胍的患者中, 有35
12、-40% 禁食血糖水平未达标!,Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109 Diabet. Med. 1994, 11, 953-960,Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, s
13、everal T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,24,临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice,作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%! 注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C7
14、.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506,25,二甲双胍在体内的转运,二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转运体(organic cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内. Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646,26,二甲双胍的摄取及其作用机制,LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11); PGC-1, perox
15、isome proliferator activated receptor coactivator 1 ; TORC2, target of rapamycin complex 2.,J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431,27,涉及二甲双胍的PGx 转运体基因多态性, OCTs :Organic cation transporter gene (有机阳离子转运体基因) OCT 1: 由SLC22A1编码,承载肝摄取; OCT 2: 由SLC22A2编码,承载肾排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene (多药与毒素外排
16、基因) MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运 至胆汁; MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄. Acta Pharm 60;387406,28,OCTs的表达及其基因多态性, OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取; OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991
