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1、抗生素相关性腹泻,济南市中心医院药学部 张翔,病例,患者，男，75岁 因“反复咳喘发作20+年，加重2天”于6月3日入院。 入院诊断：左侧自发性气胸，慢性阻塞性肺疾病，肺源性心脏病，心功能级,患者于7月1日出现腹泻，呈黄色稀便，约6-9次/日，伴轻微腹痛，无便血，无黑便。 辅助检查： 大便常规（7.10）：黄色稀便，红细胞0-2个/HP，白细胞0-1个/HP,入院后抗菌药物治疗,腹泻用药,抗生素相关性腹泻？ 伪膜性肠炎？ 如何诊断？ 治疗方案选择？,男性， 75岁 伪膜性肠炎,抗生素相关性腹泻,抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea,AAD) 指应用抗生
2、素后发生的，与抗生素有关的腹泻。 Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。 发生率因不同抗生素而异，约为5%39%,概念,艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI) 艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）,发病机制,（一）抗生素使用后菌群失调 肠道正常菌群500多种,优势菌群的原籍菌,共栖的条件致病菌,过 路 菌,各菌群及宿主间保持平衡,抗 生 素,直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低 氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉
3、素、杆菌肽,吸收不良性腹泻,胃动素受体激动剂红霉素,胃肠蠕动增快,动力性腹泻,肠道菌群失调,正常菌群破坏，代谢功能受损,病原微生物异常增殖,糖类吸收不良,渗透性腹泻,艰难梭菌（25%-33% AAD，所有PMC）,金葡菌/MRSA、产气荚膜杆菌、念珠菌,毒素A 毒素B,水、电解质的分泌,分泌性腹泻,上皮细胞破坏、炎症渗出,渗出性腹泻,肠毒素？,AAD的发病机制,病因,几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，易引起AAD的抗生素： 林可霉素 氯林可霉素 广谱青霉素类 头孢菌素（第二、第三代） 氨基糖甙类或喹诺酮类等,病因,非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环的抗生素，发生率与口服药相近。 病原体：艰难
4、梭菌（Clostridium difficile)、产肠毒素产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属等 艰难梭菌是已被肯定的AAD病原体，大约25%-33%的AAD由艰难梭菌引起,-郑松柏 等。上海医学，2005，28（12）,流行病学,发生率视不同抗生素而异，约为5%39% 危险因素： 抗生素种类 应用抗生素时间长短 病人的年龄(60岁) 基础疾病和原发病的严重度，过去有否肠道疾病或AAD 有否免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施多少， 长期卧床 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物 有否外伤、手术、鼻饲等,流行病学,致病菌： 1、难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile
5、，CD）：革兰阳性专性厌氧菌 导致伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis , PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）。 CD与下列并发症有关: 2030%的抗生素相关性腹泻， 5075%的抗生素相关性肠炎 90%以上的伪膜性肠炎,CDAD可表现为伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC)和中毒性巨结肠(toxic megacolon) CDAD是严重结肠炎的主要原因，也是医院感染性腹泻的主要病因,Clostridium difficile的电镜下形态,6,引起CDAD的常见抗生素,较常见的,不常见的,很少发生的,CDAD（25% to 33
6、% of AAD）,antibiotic-associated diarrhea（5% to 39%）,Nosocomial diarrhea,19,伪膜性肠炎与其他病因所致腹泻 临床症状比较,流行病学,PMC于1983年由Finny首先描述，是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性、坏死性炎症，因可在坏死的黏膜上形成伪膜，而得名 近年在北美、澳大利亚及欧洲等国家, 出现了C.difficile的高毒力菌株以及CDAD的地区播散性暴发流行 美国一项调查结果显示(35个州,1000家医院), CDAD的发生率从1993年的261/10万上升到2003年的546/10万, 病死率从1999年的5.7/
7、百万上升到2004年的23.7/百万 -参考文献：姜春燕.艰难梭菌感染的现状和防控策略.2010.,发病机制,C.difficile为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，可存活于水、土壤等自然环境、动物体内及医院环境中 条件致病菌, 在正常人体内的细菌群中所占比例很少，肠道的正常菌群能拮抗和制约C.difficile 在肠道定居，一般不会致病. 产生两种主要毒素: 毒素A是一种肠毒素，主要引起肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤；毒素B是一种细胞毒素，刺激单核细胞释放炎性细胞因子，产生细胞毒性作用，毒素B的毒力较毒素A强10倍,艰 难 梭 菌 通 过 粪-口 传 播 途 径 在 肠 道 繁 殖,产生毒素A和毒素B
8、A/B: 细胞支架被破坏，失去细胞间紧密连接. A: 粘膜损伤，炎症，体液流失. 结肠炎和腹泻 13,抗生素使用 肠道正常保护性菌群受到破坏,临床表现,CDI的临床表现多样 无症状携带者，约7%-26% 腹泻（轻、中、重度） 结肠炎伴或不伴伪膜性肠炎（内镜表现） 中毒型巨结肠 (影像学表现) 结肠穿孔/腹膜炎 毒血症和急腹症而没有腹泻（如肠梗阻）,20,伪膜性肠炎典型的内镜下表现,广泛弥散的灰白斑片,诊断-医院感染诊断标准（2001试行版）,危险因素,临床表现,病原学,诊断,危险 因素,使用抗生素病史 抗生素种类、用药时间、给药方式,病人的年龄(60岁) 基础疾病和原发病的严重度 有否免疫抑制
9、 住院时间长短 医疗干预措施多少 有否外伤、手术、鼻饲等 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物,诊断,临床 表现,急性腹泻3次/24小时,大便性状改变（水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜),可伴发热38,周围血白细胞升高,腹痛或腹部压痛、反跳痛,诊断,病原学,大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。,如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到220mm灰黄(白) 色斑块伪膜,细菌毒素（CD的毒素A、B） 测定证实,诊断,还必须排除 各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒等） 肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎） 肠道功能性疾病（肠易激综合征） 其它有除抗生
10、素以外明确原因的腹泻,2010年美国成人艰难梭菌感染临床实践指南,CDI的诊断应结合临床表现和实验室检查两方面 临床表现：腹泻,即在24h内或更短时间内排不成形便3次或以上 便检产毒性C.difficile或其毒素阳性, 或结肠镜或组织病理学检查证实为伪膜性肠炎 复发性CDI的诊断也依据同一标准 对特异性治疗的反应也可作为CDI诊断的参考标准,PMC的一般治疗,立即停用可能诱发的抗菌药物或者改用其它发生PMC概率较小的抗菌药物 维持体液和电解质平衡 避免使用抗蠕动制剂：会加重腹泻，促成中毒型巨结肠的形成(C-III) 无症状携带者不需要治疗 如果保守治疗无效：需要采用药物治疗,PMC的药物治疗,首选口服甲硝唑500mg tid，疗程10-14天 口服万古霉素125mg-500mg qid，疗程10-14天 应用微生态制剂 预防应用微生态制剂：尚缺乏足够的徇证医学证据支持 2010年美国“成人艰难梭菌感染临床实践指南”指出，暂不推荐将目前的益生菌制品用于预防CDI(C-).,感谢聆听!,
